10月15日，天境生物宣布，将于2020年11月9日至14日举行的第35届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2020）线上大会期间以海报形式公布其CD47单克隆抗体lemzoparlimab（也称为TJC4）用于治疗复发或难治性恶性肿瘤的美国1期剂量爬坡试验数据，包括药物临床安全性数据、药代动力学及药效动力学数据以及初步的药效数据等。自9月起，天境生物这家公司频频出现在聚光灯下，主要的原因在于其重点布局的药物——CD47单抗TJC4。
若论2019年最炙手可热的靶点，PD-(L)1当之无愧。在O药、K药先后于国内上市后，国内君实、信达、恒瑞、百济你追我赶，好不热闹。但是随着企业如潮水般涌入，这一赛道的研发趋于拥挤，有分析师形容当下研发呈现出“替尼爆炸，PD-1泛滥”的态势。对于制药企业而言，高昂的研发回报取决于新靶点的开发和长期独占的新适应症。因此，医药企业的目光逐渐从热门赛道移开，而从MNC吉利德和艾伯维的动作中，CD47开始进入大家的视线。目前，在CD47这一赛道，全球尚无产品上市，走在前列的国内制药企业包括恒瑞医药、信达生物、宜明昂科、天境生物、杭州翰思生物等。
MNC与CD47
2020年3月2日，靠“瑞德西韦”大红大紫的吉利德科学（Gilead Science）斥资49亿美元收购生物技术公司Forty Seven（这家公司名字特别有意思，47意味着仅专注于CD47抗体研发），该交易总价是Forty Seven公司市值的两倍。后者于2015年成立，近年来专注于CD47信号通路的研究，以期开发癌症治疗的创新疗法。
2020年9月4日，艾伯维与天境生物在创新CD47单抗TJC4的开发和商业化方面建立全球战略合作关系。天境生物通过License out将获得19.4亿美元的分期里程碑付款，以及未来全球销售额中高达两位数的分级特许权使用费。CEO申华琼博士在CHS2020峰会上指出：“天境生物的CD47单抗TJC4与其他已知的CD47抗体不同，拥有独特的结合表位，可最小程度与红细胞结合，而不产生凝聚作用，同时具有强大的抗肿瘤活性”。
CD47抗体开启了调动巨噬细胞进行肿瘤免疫治疗的大门。随着MNC的入局，CD47愈发受到关注。CD47是正常细胞都表达的一种蛋白（包括红细胞），通过与体内免疫细胞（巨噬细胞）表面的SIRP-α结合抑制巨噬细胞的吞噬活性，发挥“别吃我”（don’t-eat-me）的作用。当细胞老化或病变时，细胞表面的CD47会逐渐丧失，巨噬细胞则可以“饱餐一顿”。但是，2009年，斯坦福大学的教授发现，几乎每种类型的癌细胞也都存在大量的CD47蛋白，以帮助癌细胞逃脱巨噬细胞的吞噬。因此，抑制癌细胞CD47的表达成为肿瘤治疗的路径之一，CD47抗体通过阻断癌细胞表面CD47的表达，实现免疫细胞的吞噬作用。上文所提及的Forty Seven与天境生物，均在研发阻断CD47信号的单克隆抗体，其中，Forty Seven的Magrolimab处于1b期，天境生物的TJC4目前在美国开展I期临床，在国内已获批IND。
CD47抗体药物的局限
然而，CD47抗体药物并非完美。2017年，Arch Oncology终止了其CD47单抗Ti-061在欧洲的实体瘤临床。无独有偶，2018年，新基终止了其CD47单抗CC-90002治疗急性髓性白血病的临床试验。
这必须从单抗药物的抗原结合片段（FAB，Fragment Antigen Binding）和可结晶段（FC，Fragment Crystallizable）说起。抗体FAB区域识别侵染源抗原后，FC区域可以与免疫细胞上的FC受体结合，进而启动免疫细胞的应答功能，如吞噬及细胞毒杀等，对侵染源进行破坏清除。
CD47单抗作用图
CD47抗体药物会诱导巨噬细胞“误杀”红细胞。在理想的情况下，CD47抗体的FC片段与巨噬细胞表面的SIRP-α结合，FAB片段则与癌细胞的CD47结合，阻断“别吃我”信号，进而让巨噬细胞吞噬癌细胞。但是，由于红细胞也表达CD47，如果CD47单抗与红细胞结合，有可能通过两种机制破坏红细胞：一是抗体与红细胞的偶联引起红细胞凝集，引发红细胞的裂解；二是抗体与红细胞结合后，激活巨噬细胞吞噬红细胞，引发贫血或血小板减少症等毒性反应。
破局之路
在理解CD47抗体药物引发的毒性反应后，科学家从CD47抗体的作用机理着手研究，CD47抗体的核心作用机理包括：一是阻断CD47/SIRP-α“别吃我”信号，二是发挥单克隆抗体的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC，Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC，Complement Dependent Cytotoxicity）。ADCC是指抗体介导免疫细胞直接杀伤癌细胞的作用，CDC是指抗体与抗原表位结合，形成的攻膜复合物裂解靶细胞的作用过程。
在这两种机制中，由于ADCC与CDC的作用过强，导致CD47抗体过量引导免疫细胞杀灭红细胞，因此在设计中要降低ADCC与CDC的作用。但若仅依赖CD47/ SIRP-α本身的生理学功能，则不足以激活显著的抗肿瘤应答。
针对这两种思路，不同的企业开始采用不同的改进策略。
第一种思路是降低ADCC与CDC的强度，以降低CD47抗体对红细胞的杀伤力。在这一思路下，企业开发IgG4抗体代替引发强烈ADCC和CDC效应的IgG1型抗体，以疗效换取安全性。Trillium公司的TTI-622便是一款IgG4抗体，在试验中发现该药物会向巨噬细胞传递更适度的吞噬信号，在体外试验中，TTI-622展现出不与人体红细胞明显结合的特性。在抗体类药物亚类IgG的选择上，宜明昂科创始人田文志认为：“针对免疫细胞的靶点，多选择IgG4（如O药、K药）；针对肿瘤细胞的靶点，多选择IgG1（如EGFR、Her2等靶点）。由于CD47在肿瘤细胞表达，按道理应选择IgG1，但由于红细胞也表达CD47，为了避免抗体与红细胞结合，则不应选择IgG1，否则会引起严重的血液毒性。”
第二种思路是由于并非所有的抗体均会引起红细胞的凝集，可筛选出不引起红细胞凝集的抗体。但这一思路存在局限性，尽管CD47抗体对红细胞的介导杀伤能力变低了，但是对血小板的杀伤能力依旧存在。
第三种思路是采用没有生物学活性的Fc端，彻底摒弃ADCC和CDC效用，仅依赖CD47/ SIRP-α本身的生理学功能。但由于仅依赖CD47和SIRP-α本身的生理学功能不足以激活抗肿瘤应答，其临床疗效会大打折扣，因此这一思路往往需要联用其它药物，如与CD20或PD-(L)1联用以增强抗肿瘤效果。国内宜明昂科的IMM0306便是一款同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体，在解除“别吃我”信号发挥肿瘤免疫治疗的同时降低CD47靶点的毒性，兼顾有效性和安全性。而信达生物的IBI-322同样是一款双特异性抗体，同时靶向CD47和PD-L1。由于IBI-322分子优先分布于PD-L1阳性肿瘤细胞，降低了CD47抗体的潜在副作用。
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