点我免费申请试用企业版

免费客服电话

18983288589

电话沟通

洞察市场格局
解锁药品研发情报

官方微信

掌上免费使用
生物医药个人版数据库

掌上数据库

深度 >

恶性肿瘤突变患者的及时雨!IDH抑制剂,一线治疗白血病!

药融云
1125
1年前

IDH1抑制剂

白血病

创新药




白血病是一种常见的恶性血液肿瘤,其中急性髓系白血病(AML)是成人中最常见的白血病类型,约占所有急性白血病病例的70%。在我国AML发病率为3.4/10万人,呈逐年上升趋势,患者发病中位年龄超过60岁。

绝大多数AML为原发性癌症,且往往伴随细胞遗传学异常改变。对于相对年轻的成年人患者,通过强烈化疗、大剂量化疗的巩固,再结合造血干细胞的移植进行综合治疗,可以取得比较好的疗效。但AML通常进展迅速,大多数患者最终会对治疗产生耐药或复发,发展为复发或难治性急性骨髓性白血病,五年生存率约在40-50%。

近年来,白血病的治疗已经有了飞速发展,传统化疗目前只占整体治疗方法五分之一, 另外的治疗方法还包括小分子靶向药物治疗抗体药物治疗CAR-T治疗造血干细胞移植。目前,IDH已成为肿瘤治疗领域的热门研究方向。


一、关于IDH及其突变癌症的治疗策略



异柠檬酸脱氢酶(IDH),在人体内的主要作用为催化异柠檬酸氧化脱羧,IDH共有三种亚形,分别为IDH1、IDH2、IDH3。IDH1定位于细胞质和过氧化物酶体,而IDH2和IDH3作为三羧酸循环(TCA)的一部分,在线粒体基质中发现。

IDHs对细胞的稳态调节有着至关重要的作用。一方面,IDH通过催化异柠檬酸脱氢产生α-酮戊二酸(α-KG),α-KG不仅作为TCA中下一级反应的底物,也对α-KG依赖性的双加氧酶活性有非常重要的影响,这些双加氧酶在表观遗传学上可以控制基因表达。

另一方面,IDHs对细胞维持氧化还原平衡有着关键作用,如:IDH1能产生非线粒体NADPH,该产物不仅作为脂质生物合成所需的还原等价物,也作为抗氧化剂保护细胞免受氧化应激和辐射损伤;与IDH1类似,IDH2所产生的NADPH对维持线粒体氧化还原平衡有着关键作用。

IDH突变在人类的恶性肿瘤中普遍存在,突变型的IDH酶(mutIDH)将会严重的影响细胞的生理生化反应。第一,mutIDH将会导致细胞代谢重编,表现出TCA的氧化代谢水平增强,以及肿瘤代谢物D-2-羟戊二酸(D-2-HG)在细胞质中高浓度的积累。第二,mutIDH所催化产生的D-2-HG能抑制TET酶(一种DNA去甲基化酶)去甲基化的能力,使细胞DNA处于高甲基化状态。此外,D-2-HG还可以通过抑制组蛋白去甲基化酶,使得组蛋白的甲基化水平升高。第三,mutIDH还会影响细胞氧化还原平衡。研究表明,IDH1突变的胶质瘤细胞表现出强烈的氧化应激,有IDH突变的癌症更容易发生氧化损伤。

基于上述IDH突变的影响,产生许多对含IDH突变癌症的治疗策略,例如:抑制mutIDH活性;使用地西他滨、5-氮杂胞苷等DNA甲基转移酶抑制剂,降低细胞DNA甲基化水平,纠正表观遗传失调;使用Bcl-2抑制剂抵抗由于IDH突变导致细胞凋亡异常。

下面,我们将重点介绍直接靶向作用于mutIDH的药物。


二、已获批上市的IDH抑制剂



药融云数据库统计,目前全球共计3个IDH抑制剂上市,分别为Agios PharmaceuticalsEnasidenib艾伏尼布(ivosidenib)、以及FORMATherapeuticsOlutasidenib

全球获批上市的IDH抑制剂查询
图片来源:药融云全球药物研发数据库

其中Enasidenib以及艾伏尼布都在中国获得了“临床急需境外药”的特殊审批,获得特殊审批资格的适应症为急性骨髓性白血病(AML),并且这两个药物都已进入中国临床肿瘤学会(CSCO)指南

据药融云全球药物研发数据库显示,Enasidenib于2017年8月在美国获批用于AML,随后在加拿大和澳大利亚上市,是首个上市的突变IDH2抑制剂,其可以导致催化活性受损。尽管该药目前在国内处于三期临床状态(登记号:CTR20170961,最高研发阶段的适应症为AML),但该药已被列入对有IDH2突变AML患者治疗的一级推荐药物清单。除AML外,骨髓增生异常综合征也为Enasidenib另一个在研的适应症,全球最高研发阶段达到了三期临床。

Enasidenib国内III期临床试验入组标准
图片来源:药融云中国临床试验数据库

第二个上市药物为艾伏尼布,于2018年7月在美国获FDA批准,用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者。艾伏尼布也是目前唯一一款获得美国FDA批准的针对携带IDH1易感突变的AML患者的靶向疗法。同年,基石药业获得艾伏尼布中国的商业化授权

艾伏尼布是一种有效的选择性IDH1突变抑制剂。根据一项全球多中心(含中国)的三期临床研究(NCT03173248)显示,在IDH1突变的AML患者中,艾伏尼布-阿扎胞苷组的无事件生存期(EFS)明显长于安慰剂-阿扎胞苷组,艾伏尼布-阿扎胞苷组的中位总生存期(mOS)为24.0个月,安慰剂-阿扎胞苷组的mOS为7.9个月,有着显著的临床益处。

除AML外,艾伏尼布还布局了其他7个适应症,包括了实体瘤和非实体瘤,其中胆管癌已在美国获批,骨髓增生异常综合征也进入了三期临床阶段,其他在研适应症还包括了:胶质瘤晚期实体瘤慢性粒单核细胞白血病软骨肉瘤胆道癌等。

艾伏尼布在研适应症
图片来源:药融云全球药物研发数据库

Olutasidenib于2022年12月在美国获批上市,用于治疗IDH1突变的复发或难治急性髓系白血病成人患者。Olutasidenib是一种强效、选择性小分子抑制剂,靶向IDH1突变,旨在结合并抑制mIDH1,从而能降低2-HG水平,恢复骨髓细胞的正常分化。

虽然该药目前仅在美国获批上市,但在全球多地开启了适应症为AML、胆管癌、肝胆系统肿瘤、骨髓增生异常综合征、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、晚期实体瘤等的临床研究,大多处于二期临床阶段。

综上所述,IDH抑制剂对于有IDH突变的疾病治疗有着非常显著的优势,很多企业开始了IDH抑制剂的研发。


三、IDH抑制剂研发竞争格局



据药融云数据库显示,截止目前,处于研发活跃状态的IDH抑制剂共计185个,大部分处于研发早期阶段,仅一个药物达到了三期临床,为Agios公司的vorasidenibcitrate,最高研发状态的适应症为胶质瘤;有三个药物达到了二期临床状态,分别为诺华IDH-305第一三共制药DS-1001ESTherapeuticsES-481,其中IDH-305和DS-1001的最高研发状态的适应症均为胶质瘤;其余药物处于临床一期以及更早期的研发状态。

IDH抑制剂研发阶段(活跃状态)
图片来源:药融云全球药物研发数据库

国内也有企业开始了IDH抑制剂的研发,例如:昆药集团KY-100001和记黄埔HMPL-306南京圣和药业enfludenib,这三款药物目前都处于一期临床阶段。

随着癌症的研究深入以及基因检测技术的普及,靶向特定突变成为了抗癌药物的主流研发趋势。自首个IDH抑制剂上市以来,短短几年间就获得了不错的反馈,不仅在国内获得特殊审批,还进入了CSCO恶性血液病诊疗指南的一级推荐,有非常好的市场前景。

尽管目前大部分IDH靶向药物处于研发早期阶段,但我们相信在不久的将来会有更多IDH抑制剂获批,为IDH突变疾病的治疗带来更有效、更安全的用药选择。


想要解锁更多疾病领域信息吗?查询药融云数据库(vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz)掌握疾病领域涉及药物信息、销售情况与各维度分析、市场竞争格局、创新药研发情况、仿制药布局情况、最新进展、市场规模与前景等,以及帮助企业抉择可否投入时提供数据参考!注册立享15天免费试用!
<END>
*声明:本文由入驻药融云的相关人员撰写或转载,观点仅代表作者本人,不代表药融云的立场。
综合评分:5.4

收藏

发表评论
评论区(0
    对药融云数据库感兴趣,可以免费体验产品

    药融云最新数据

    更多>
    • 【CTR20241623 】 美沙拉秦肠溶缓释颗粒在空腹及餐后条件下的人体生物等效性试验
    • 【CTR20241616 】 布瑞哌唑片人体生物等效性研究
    • 【CTR20241591 】 评价百蕊颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染(风热证)有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验
    • 【CTR20241584 】 注射用BH006在健康人体中的单中心、开放、随机、平行、两周期、两序列、双交叉、单剂量的相对生物利用度研究
    • 【CTR20241580 】 一项随机、开放、单剂量、两周期、双交叉、空腹及餐后给药临床研究,评价吡格列酮二甲双胍片与メタクト®配合錠LD在中国健康成年受试者中的生物等效性
    • 【CTR20241571 】 中国健康受试者空腹状态下单次口服沙库巴曲缬沙坦钠片的单中心、开放、随机、两制剂、两序列、四周期、完全重复交叉人体生物等效性试验
    • 【CTR20241570 】 评价YKST02治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤疗效的多中心、开放性、I期临床研究
    • 【CTR20241561 】 美阿沙坦钾片在空腹及餐后条件下的人体生物等效性试验
    • 【CTR20241555 】 瘤内注射CAN1012注射液联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步有效性的Ib期临床试验
    • 【CTR20241551 】 乙酰半胱氨酸口服溶液在中国健康受试者中空腹和餐后给药条件下采用单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两周期、两序列交叉生物等效性试验
    更多>
    更多>
    更多>
    添加收藏
      新建收藏夹
      取消
      确认