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2024年丨中国已上市脂质体注射剂盘点分析

药融云
564
1个月前

脂质体

注射剂

上市

盘点

随着生物技术的不断进步,脂质体作为药物递送系统的应用日益广泛,尤其是在注射剂领域展现出了巨大潜力。脂质体因其独特结构可提高药物稳定性、改变药代动力学性质、降低毒副作用,尤其在抗肿瘤、抗真菌、镇痛等领域展现出显著优势。

本文基于药融咨询《基于剂型改良的复杂注射剂分析——脂质体篇》部分报告内容,旨在综合分析中国及海外市场上脂质体注射剂的发展现状,重点探讨代表性脂质体注射剂药物的改良及其市场表现,以期为相关研究与投资者提供参考。

一、中国上市脂质体注射剂药物批文情况

药融云数据库统计,目前我国在使用状态的脂质体注射剂批文共有15条(截至2023年12月)。对应6个活性成分,其中盐酸多柔比星脂质体获批批文最多,共有八条,分别来自于浙江海正药业、上海复旦张江生物医药、浙江智达药业、常州金远药业、石药集团欧意药业等5家制药企业。

药融云可查看中国上市脂质体注射剂药物批文信息

其次是盐酸伊立替康脂质体注射液和注射用两性霉素B脂质体,均拥有两条批文;然后是布比卡因脂质体注射液、盐酸米托蒽醌脂质体注射液、注射用紫杉醇脂质体,分别拥有一条批文。从企业获批数量来看,石药集团排名第一。

二、中国上市脂质体注射剂药物市场情况

据药融云数据库统计,截至2022年,有相关销售信息的活性物质共有4个,分别为盐酸多柔比星、盐酸米托蒽醌、两性霉素B及紫杉醇。2015-2020年间,我国脂质体市场保持快速增长,2020年销售规模峰值达到70.19亿元,年复合增长率为18%;2020年后销售额逐年降低。

目前,我国脂质体市场主要由盐酸多柔比星及紫杉醇占据,为抗肿瘤药。近年在我国脂质体市场中,石药集团的份额增长迅速,至2022年约占我国脂质体市场份额的半壁江山。其次常州金远药业的市场占比也在稳步提升。

三、海外上市脂质体注射剂药物情况

目前,在美国、欧盟、日本获批上市的脂质体药物注射剂有8种活性成分(组合),包括两性霉素B、柔红霉素、多柔比星、布比卡因米伐木肽、伊立替康、维替泊芬、柔红霉素/阿糖胞苷。治疗方向除国内常见的抗肿瘤、抗真菌外,还有麻醉、免疫促进、眼科用药等方向。

美国、欧洲、日本脂质体注射剂药物

四、经典改良型脂质体注射剂分析—多柔比星

多柔比星是一种蒽环类抗生素,属广谱抗肿瘤药,对各个生长周期的肿瘤细胞均有很强的杀灭作用。但普通的盐酸多柔比星水溶性差、难以在体内稳定循环,具有很强的心脏毒性。而脂质体具有良好的增溶性和潜在的缓释或靶向特性,脂质体药品可发挥独特的释药机制。

1. 改良成脂质体的必要性

(1)多柔比星细胞周期非特异性药物→直接作用于DNA,抑制DNA合成,干扰RNA转录,以此抑制肿瘤细胞→但该方式不能选择性区分肿瘤和正常细胞,且通过半醌代谢物损害心肌细胞→带来严重剂量依赖性以及心脏毒性。

(2)PEG化脂质体能够免遭单核巨噬细胞系统(MPS)鉴别和清除→增加药物在血液循环系统中的保留时间,利用肿瘤的EPR效应,以自身长循环特性增加药物在肿瘤部位的蓄积,使肿瘤组织内药物浓度超出正常组织药物浓度20倍,部分甚至达到60倍→实现被动靶向肿瘤的目的。

(3)显著增强抗肿瘤活性的同时也大大降低了对正常组织的毒性,包括心脏毒性、脱发及骨髓抑制。

2. 已上市脂质体:DOXIL/Caelyx(长循环)、Myocet(非PEG化)、Lipo-dox

Doxil VS Myocet:与Doxil相比,Myocet进入体内后的循环时间较短、释放速度较快。但Myocet的包装中分为三个小瓶,临床使用前,将空白脂质体混悬液注射到碳酸钠缓冲液中,脂质体外水相的pH值调节至7~8,再与DOX的生理盐水溶液混合。使用较麻烦。

Lipo-dox是Doxil的仿制药,活性成分、剂型、给药途径均一致,辅料添加了少数无水乙醇,并以DSPC取代了原研中的HSPC。

3. 盐酸多柔比星脂质体注射液国内上市情况

2003年,强生旗下西安杨森将盐酸多柔比星脂质体注射液(商品名:楷莱/Caelyx)引入中国市场,2015年注册证号到期后未进行再注册。

在此期间,中国市场上相继出现三家仿制药,迅速填补市场空白。2008年,上海复旦张江生物医药成功突破技术壁垒,率先获批生产盐酸多柔比星脂质体注射液(商品名:里葆多),成为国内首仿。

随后,石药欧意药业(商品名:多美素)和常州金远药业(商品名:立幸)分别在2011年和2012年成功仿制并上市该药物。随后,这两家企业分别于2021年和2022年通过了一致性评价。

盐酸多柔比星脂质体注射液生产批文信息

图片来源:药融云中国药品批文数据库

2023年,浙江圣兆药物和浙江智达药业也成功研发出盐酸多柔比星脂质体注射液,并按照仿制3类药品的标准获批上市。至此,国内已有5家企业拥有生产该药物的批文,并通过了一致性评价。

此外,还有齐鲁制药、常州吾合生物医药、瑞迪博士药业(进口5.2类)、康哲生物科技(进口5.2类)、南京绿叶制药等企业也提交了盐酸多柔比星脂质体注射液上市申请,处于审评审批阶段。

多柔比星脂质体医院终端市场销售趋势

图片来源:药融云全国医院(全终端)数据库

作为抗癌大品种,盐酸多柔比星脂质体注射液医院市场的销售额常年保持两位数增长,2021年销售额更是超过50亿元。据药融云全国医院销售(全终端)数据库显示,2022年全国医院终端市场盐酸多柔比星脂质体注射液的销售额为47.66亿元,其中石药欧意占据58.29%的市场份额,其次是金远药业占据13.96%。

五、经典改良型脂质体注射剂分析—布比卡因

作为酰胺类局麻药的布比卡因,是临床上广泛使用的手术局部麻醉和术后镇痛药物。布比卡因脂质体注射液(商品名:Exparel)由Pacira公司开发,于2011年11月获FDA批准上市,用于直接注射至手术部位以帮助控制术后疼痛。Exparel起效慢,达峰时间(Tmax)12小时,持续镇痛时间长达72小时。

适应症:手术部位切口的局部浸润麻醉(2011年);通过肌间沟臂丛神经阻滞给药以产生手术后局部镇痛(2018年)。

处方:13.3mg/mL布比卡因、8.2mg/mLDEPC,0.9mg/mLDPPG,2.0mg/mL三辛酸甘油酯,4.7mg/mL胆固醇。

体外释放数据:4h时释放度25%,24h释放度51%,48h释放度68%,72h释放度87%。镇痛起效时间:大约为30min。

制剂特征:Exparel采用DepoFoam®多囊脂质体技术,每一个微小囊泡都由许多含有布比卡因的含水腔室及隔开腔室的类脂双分子层构成。每个腔室与相邻的腔室通过磷脂膜分隔开,中性磷脂则填充在腔室的交汇处,起到稳定结构的作用。布比卡因多囊脂质体内部含有大量的水相,粒径在24 ~ 31μm,分散悬浮在0.9%氯化钠溶液中,具有包封率高、包封体积大和渗漏率小等特点。

生产工艺:复乳法。生产过程:初乳—复乳—初有机溶剂—外水相置换(超滤)——含量浓缩。工艺难点:采用复乳法制备技术—两次乳化增加了工艺难度,对工艺参数的控制更加严格—容易导致产品批间差异大。多囊脂质体的平均粒径为几十微米—因此无法过滤除菌,而特殊脂质体剂型也让其无法终端灭菌—只能选择生产过程全程无菌,但过于耗时的工艺会增加无菌控制的难度,对生产环境的要求较高。

1. 布比卡因普通注射剂改良成脂质体的优势

(1) 延长镇痛时间,降低给药频率:

①相比于普通注射剂5~6h的作用时间,布比卡因脂质体制剂将镇痛效果延长到72h,更有利于手术患者的疼痛管理。

②临床上一些镇痛药物多需要配合镇痛泵或配静脉留置针(频繁给药)使用,而长效布比卡因脂质体能够降低给药频率,减轻患者痛苦。

(2) 降低患者对阿片类药物的依赖:

临床镇痛治疗中常采用不同作用机制的镇痛药物联合/交替使用,阿片类药物存在呼吸抑制、成瘾等严重副作用,在临床中EXPAREL表现出优异的疼痛管理,并有效降低患者对阿片类镇痛药物依赖性。

(3) 降低药物副作用:

布比卡因脂质体局部注射后缓慢释放药物,减少药物的迅速扩散和吸收入血,降低毒副作用的产生。

2. 布比卡因脂质体注射剂国内申报注册情况

随着人口老龄化加剧,手术治疗需求激增,推动麻醉用药市场增长。据华经产业研究院报告,2016-2019年,中国术后镇痛药物市场规模由55亿元增至75亿元,但2020年因疫情及手术量减少而下降。

目前,长效镇痛主要通过镇痛泵和添加佐剂实现,但均存在不足。相比之下,布比卡因脂质体因其安全性高、镇痛时间长而具有广阔的临床应用前景。根据原研Pacira公司的年报显示,2021年Exparel的销售额为5.07亿美元(约30+亿人民币),且呈每年上涨趋势。

药融云数据库显示,恒瑞制药在2020年11月启动了布比卡因脂质体的生物等效性研究,对照药是Exparel,2021年4月提交了3类仿制上市申请,目前已获批。科伦药业的此类产品也在BE试验中。

市场机遇:

(1)尽管局麻市场体量不大,但在进口替代背景下,加上仿制药价格优势,国产有望抢占原研市场。

(2)具有一定仿制门槛,毛利相对较高。

(3)拓展适应症潜力大。

(4)国内手术患者基数大,目前市场玩家相对较少。

结语:

脂质体注射剂凭借其独特的药代动力学和药效学特性,在提升药物疗效、降低副作用方面展现出显著优势,已成为医药领域的重要发展方向。中国市场正逐步扩大,海外市场的多样应用也为国内企业提供启示。未来,随着技术的持续进步和政策的支持,脂质体注射剂的开发与应用将更加广泛,为患者提供更多高效、安全的治疗选择。同时,市场竞争的加剧也将推动企业不断创新,优化生产工艺,提升产品质量,以应对不断变化的市场需求。

拓展阅读:

1. 2024年丨一文了解我国改良型新药市场现状、研发趋势!

2. 2024年复杂注射制剂前沿:脂质体的临床应用与优劣势解析

3. 2024年丨脂质体市场快速放量!盘点分析国内已上市脂质体品种

4. 2024年丨在研改良型脂质体注射剂进展及企业竞争分析

以上内容均来自{基于剂型改良的复杂注射剂分析——脂质体篇},如需查看或下载报告,可点击!

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*声明:本文由入驻药融云的相关人员撰写或转载,观点仅代表作者本人,不代表药融云的立场。
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