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70年征程瑞士Ferring:全球多肽新药引领者

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注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及)。因水平有限,错误不可避免,或有些信息非最及时,欢迎留言指出。


“大小之间”——多肽药物方兴未艾



多肽是生物体内能够调控各种系统和细胞功能的一种生物活性物质,是生命活动不可或缺的参与者,涉及激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域,可广泛参与并调节体内各系统、器官、细胞的功能与活动。1921年,加拿大外科医生Frederick Banting与多伦多大学的John Macleod教授等人成功从实验狗的胰脏中提取出胰岛素,并于1922年首次在一位14岁的糖尿病患者身上实施了胰岛素注射治疗,这一创举令二人获得了1923年诺贝尔生理学或医学奖,并成为多肽药物治疗领域的“划时代事件”。

Frederick Banting(左)与John Macleod(右) 
图源:Nobel Foundation archive

多肽药物在20世纪80年代曾是热门领域,但后来由于给药途径只能是注射而严重限制了其市场潜力。随着多肽合成纯化技术的日趋成熟,注射器技术和多肽制剂技术的进步,到20世纪90年代,人们对注射药物接受度逐步提高,市场也逐渐认识到多肽药物的优点:其在临床应用上与单抗药物、重组蛋白药物很相似,特异性强,疗效好;在生产制备方面,多肽药物则偏向小分子化药,质量可控,纯度高,结构容易确定,因此多肽药物重新成为开发热点。

来源:Lonza、华融证券

据统计,全球多肽药物市场规模在2010年约为152亿美元,2015年为215亿美元,到2020年已达到331亿美元,预计2021年将达到358亿美元的市场规模。多肽药物市场仍具有巨大增长空间,未来多肽药物市场将以7.9%的年均复合增长率增长,在2027年市场规模或将达到495亿美元水平。

数据来源:Lonza、QYResearch


辉凌医药:来自北欧的多肽药物先驱



辉凌医药(Ferring Pharmaceuticals)于1950年在瑞典成立,专注于多肽药物研究,是世界上首家生产人工合成肽的公司之一,并在不同的治疗领域上开发各类创新药品,是生殖医学、女性健康以及胃肠病学和泌尿学专业领域的引导者。作为生育和产科领域的科学领导者,辉凌医药为母亲和婴儿研发治疗方法已经超过50年,并拥有一个涵盖从怀孕到分娩的完整治疗组合。作为一家以研究为导向的专业生物制药集团,辉凌医药致力于帮助世界各地的人们建立家庭,并过上更美好的生活。公司目前在全球拥有约6500名员工,在近60个国家和市场成立分支机构,产品销往110个国家。


辉凌医药创始人Frederik Paulsen博士是最早进行肽类研究的科学家之一,公司始建于瑞典马尔默,最初名为北欧激素实验室(Nordiska Hormon Laboratoriet),随着进一步的发展和扩张,公司将总部迁至丹麦哥本哈根,后又迁至瑞士圣普雷克斯。创业之初,Frederik Paulsen在来自当地的猪脑垂体中提取促肾上腺皮质激素(ACTH),当时瑞典发达的动物屠宰业成为可靠的原料供应来源,而且据说当地的猪脑垂体中ACTH含量要高于瑞典的其他品种。

1954年公司改名为辉凌(Ferring),因为Frederik Paulsen希望公司的名字尽可能易理解、易发音,而他的家族来自德国西海岸附近的一座名为“Föhr”的岛屿,居住在那座岛上的人就被称为“Ferring”。

  • 1961年,辉凌实现催产素和垂体后叶加压素的量产,成为公司的首个重大突破,这也是全球第一次实现肽类激素产品的规模化生产。直至今日,肽类激素产品仍是辉凌医药产品开发的重要专注点。

  • 1972年,尿崩症药物弥凝®(MINIRIN®,去氨加压素)上市,并在后续的20年时间里一直是辉凌的旗舰产品。

  • 1983年,辉凌开始在欧洲、北美和东南亚建立全球子公司,成为一家真正的国际性企业。

  • 1988年,创始人Frederik Paulsen博士的儿子小Frederik Paulsen成为集团董事长,同年,辉凌在荷兰设立集团控股公司Ferring B.V.。

  • 2011年10月,辉凌收购了专注于产科的全球性生物制药公司Cytokine PharmaSciences Inc.及其英国子公司Controlled Therapeutics (Scotland) Ltd.。

  • 2016年8月,公司宣布将以约9500万美元的价格从日本生化学工业株式会社(Seikagaku Corporation)收购III期坐骨神经痛候选药物——Condoliase (SI-6603)。

  • 2018年4月,辉凌宣布收购美国微生物组公司Rebiotix Inc.,这是一家创新的生物技术公司,也是人类微生物组领域的先驱。

  • 2019年11月,辉凌医药和黑石生命科学投资平台(Blackstone Life Sciences)宣布联合投资5.7亿美元成立基因治疗公司Fergene,黑石生命科学出资4亿美元,辉凌出资1.7亿美元。新公司将专注于处于临床后期阶段新型基因疗法Nadofaragene firadenovec(rAd-IFN / Syn3)的开发与商业化,该疗法针对卡介苗(BCG)-无反应的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。

图源:Ferring Global


主要产品



作为多肽研究和开发的先驱,辉凌致力于开发广泛的创新疗法,为世界各地的患者与家庭带来福音。公司的主要产品涉及生殖医学与孕产妇健康、胃肠病学、泌尿外科、内分泌学、骨科。根据药融云数据(www.pharnexcloud.com)及公司官网披露,辉凌公司已上市产品如下:



专有技术 & 研发领域



辉凌医药专注于first-in-class治疗用多肽和蛋白质的开发,研究领域涵盖生殖医学和孕产妇健康、胃肠病学、泌尿学、微生物组等,在巴西、中国、丹麦、印度、以色列、日本、俄罗斯、瑞士、英国和美国等10个国家开展研发工作。最大的产品开发中心在丹麦的哥本哈根,主要研究中心是位于美国圣地亚哥的辉凌研究所(Ferring Research Institute)。推动创新疗法和新分子实体的开发,进一步开发产品管线,以更好地满足患者的需求并探索新的治疗领域。公司还广泛与其他企业、学术机构和组织合作,在未满足需求的领域分享专业知识和推进科学进步。

图源:Ferring Global


专有技术



多肽技术:多肽药物是辉凌研发活动和公司历史的核心,肽是药物设计和发现的宝贵工具,因为它们提供了基因与其功能之间的联系。辉凌专有的多肽技术将天然存在的、DNA编码的氨基酸与大量专有合成氨基酸相结合,通过克服内源性肽和激素的典型局限性(主要是疗效复杂、作用时间短)“在天然肽类的基础上进行改良”。由此产生的“类药分子”保留了天然肽和激素的关键优势(高效性、高安全性),同时改进了药效(受体和功能选择性)、药代动力学(酶稳定性、清除率、半衰期和作用持续时间)和药物特性(溶解度和稳定性)。

重组蛋白和生物制剂:除了多肽,辉凌还专门研究和开发生物技术衍生制品,如重组蛋白和其他生物制剂。

药物递送:药物递送是指对患者进行治疗的方式。原则上,患者首选的给药途径是口服,然而,由于部分药物的性质通常使其无法口服给药,因此必须选择肠胃外制剂。肠胃外递送系统通常分为无菌(例如注射剂)和非无菌产品(例如直肠、阴道、透皮或鼻腔制剂)。辉凌在开发给药系统方面的基本原则是,在易于给药和便携方面提供对患者最友好的剂型。对于需要长期给药的患者,辉凌开发出了控释技术,如微胶囊技术、自行成荷载技术等。此外,还有小容积注射装置以及特定的透皮给药技术等。


研发管线



注:仅披露2期临床及后期阶段项目以及新分子实体;数据更新至2021年3月30日,下同。

生殖医学与孕产妇健康:

辉凌是全球辅助生殖技术(ART)领先者,公司正在该领域努力开展研究,以满足患者日益增长的需求。在生殖医学方面,辉凌为体外受精(IVF)或促排卵周期中涉及的所有主要适应症提供了治疗方法。公司在该领域的研发活动主要集中在对促性腺激素的研究;此外,公司还在探索生育相关问题的新治疗方案,涉及胚胎着床、子宫内膜异位症和细菌性阴道炎等。在孕产妇健康方面,辉凌提供了最全面的药物组合,研发工作聚焦于妊娠过程中未满足的医疗需求,如先兆子痫、早产的预防和产后出血的管理。

Menopur® Pen(gonadotrophin)是一款促性腺激素注射剂,具有促卵泡激素 (FSH) 和促黄体生成素 (LH) 活性。该产品已在130多个国家获批,在中国,Menopur®, 75 IU干粉注射剂已被批准在辅助生殖技术(ART)的基础上控制卵巢过度刺激,中文商品名:贺美奇。目前,该产品正在美国、日本和中国等地开展临床试验以进一步拓展剂量以及适应症。一项1期开放标签、随机、单剂量、生物等效性试验将于2021年11月15日在南京高新区辉凌研究中心启动,该研究旨在比较Menopur 75 IU粉剂与Menopur 600 IU/0.96 mL预充式注射液对健康女性(21-40岁)皮下注射的影响。

Rekovelle®(follitropin delta,FE 999049)是一种重组促卵泡激素(rFSH),是首个基于女性血清抗缪勒管激素(AMH)水平(AMH,用于评估卵巢储备功能的生物标志物)及体重制定个体化给药方案的rFSH药物,也是首个人体细胞衍生的重组促卵泡激素。
2016年,该产品获欧盟批准上市,用于接受辅助生殖手术后的女性控制性卵巢刺激(COS)。药融云数据(www.pharnexcloud.com)显示,该药物已于2021年2月8日在国内递交上市申请。

来源:药融云数据库

目前,该药物正在泛亚洲地区、印度以及美国开展3期临床试验,以评估在接受辅助生殖手术的女性中,控制性卵巢刺激(COS)的疗效与安全性。

LUTREPULSE®(gonadorelin acetate,醋酸戈那瑞林)是一种黄体酮释放激素抑制素受体拮抗剂,作为一种内源性促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏症的代替疗法,可在女性中诱导性发育、卵泡成熟和排卵,也可用于男性以诱导精子的产生,目前该药正在美国开展针对不孕不育的3期临床试验。

FE-999051(quinagolide,喹高利特)是一种具有高度选择性的多巴胺2受体激动剂,正在被研究用于治疗子宫内膜异位症。目前,该药物正在美国开展一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验,以评估在患有中重度子宫内膜异位症相关疼痛的女性中连续4个月经周期使用喹高利特阴道环的有效性、安全性和剂量反应,预计入组280人。

来源:药融云数据库

FE-202767(merotocin)是一种催产素受体激动剂,被开发用于治疗早产儿母亲泌乳不足。目前该药正在美国开展一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心2期试验,以评估鼻内给药merotocin对于提高早产儿母亲泌乳的安全性和疗效,该研究于2021年5月28日开启,预计完成时间2022年10月。


胃肠病学与微生物组:

在胃肠病学领域,辉凌在炎症性肠病 (IBD) 方面具有深厚的研究基础,并在努力通过不同的机制开发出新的疗法与新的剂型;辉凌还在人类微生物组这一创新领域开展了研究,作为“人类第二套基因组”,人体微生物组在免疫系统、新陈代谢等方面起着复杂又重要的作用。从2008年开始,公司就在这一新兴领域布局,并先后与瑞典卡罗林斯卡学院、Metabogen公司和 Intralytix公司等知名机构建立了长期合作关系。2018年,辉凌收购了人类微生物组领域先驱Rebiotix公司,探索恢复人体微生物组稳态在健康和疾病中的作用,开发创新的微生物组产品。

RBX2660是一种菌悬液,是由健康人体中收集的粪便加工而成的灌肠剂。该候选疗法旨在打破抗生素治疗复发性艰难梭菌感染(CDI)又加剧CDI这一恶性循环。FDA已经授予其快速通道资格、孤儿药资格和突破性疗法认定。目前该产品正在开展一项名为PUNCH CD3-OLS的3期临床试验,旨在评估RBX2660用于预防复发性艰难梭菌感染(CDI)的安全性和耐受性。

RBX7455是一种口服、可室温保存的肠道微生物胶囊制剂,是从健康人体中收集粪便,分离纯化得到具有活性的肠道微生物,再与防腐剂混合、冻干、装入胶囊而制成,经口服,可在肠道中增殖并重建微生物环境。相比灌肠剂,口服制剂对患者更加友好,目前该产品除了被研究用于预防复发性艰难梭菌感染(CDI)之外,也正在积极探索其应用于重塑肠道环境以进行免疫调节,从而提高疾病治疗疗效的潜力,如乳腺癌、肝硬化。


泌尿外科与泌尿肿瘤学:

1972年,尿崩症药物弥凝®(MINIRIN®,去氨加压素)上市,奠定了辉凌在泌尿领域的基础,通过不断的创新,现在辉凌在该领域的研究专注于泌尿肿瘤学。

其中,最重要的候选产品之一就是针对膀胱癌的基因疗法Nadofaragene firadenovec(rAd-IFN / Syn3)。该疗法来源于2019年辉凌医药和黑石生命科学投资平台(Blackstone Life Sciences)联合投资成立的基因治疗公司Fergene。Nadofaragene firadenovec(rAd-IFN / Syn3)是一款基于腺病毒载体的基因疗法,该疗法针对卡介苗(BCG)-无反应的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。3期临床试验显示,在151例高级别、BCG无反应的原位癌(CIS)伴或不伴高级别Ta或T1乳头状病变(CIS±Ta/T1)患者中,治疗3个月时,53%的患者达到完全缓解,治疗12个月时,24%的患者继续显示完全缓解。此外,该研究还显示Nadofaragene firadenovec在伴有乳头状病变的患者中,治疗3个月时的高级别无复发生存率为73%,治疗12个月时为44%。



2020年业绩



根据财报,辉凌集团2020全年总收入为19.47亿欧元,同比下降4.4%;产品收入为19.04亿欧元,同比减少4.9%;毛利润减少6.2%,为13.66亿欧元,主要是因为受到了COVID-19的影响,到医院就诊的患者减少;为了应对疫情,公司采取措施限制支出,以降低影响,其中,销售和营销支出减少28.8%,为4.19亿欧元;研发支出为3.3亿欧元,同比减少8.3%;而营业利润为2.36亿欧元,同比增长26%。

在全球范围内,公司的生殖医学与孕产妇健康业务收入为9.34亿欧元,以固定汇率计算,同比减少2.6%。虽然受到了COVID-19的消极影响,但2020年第二季度之后业绩反弹,公司在促性腺激素的市场份额增长到近31%。2020年,公司的旗舰产品Menopur®(尿促性素)业绩为5.57亿美元,同比降低2.6%;而胃肠病学的收入达到5.57亿欧元,占产品总销售额的29%,同比增长2.5%,主要受Pentasa® (美沙拉嗪)推动,该产品业绩同比增长6.8%;泌尿学业务收入为2.92亿欧元,占总销售额的14%,同比减少7.5%,主要是由于Minirin®(去氨加压素)业绩同比减少16%,但Firmagon® (地加瑞克)业绩同比增长8%。

单位:千欧元,下同。

按地区分,公司产品在美国的业绩为6.67亿欧元,占总销售额的35%,同比减少3.3%。COVID-19在2020年第二季度对美国市场的影响最为严重,但在第三季度业绩反弹。总的来说,非急需治疗业务受到的影响最大。在美国,受旗舰产品Menopur® (尿促性素)、Fyremadel®(加尼瑞克)、Novarel® (绒毛膜促性腺激素) 以及Endometrin® (黄体酮)的推动,生殖医学与孕产妇健康业务在美国的收入为4.92亿欧元,同比增长4.8%,但这部分增长被受到显著影响的EUFLEXXA (1% 透明质酸钠)所抵消;

在欧洲的收入为6.09亿欧元,同比减少2.6%,占总销售额的32%。主要是因为受COVID-19以及在该地区药品定价的压力,Menopur® (尿促性素)和Tractocile® (阿托西班)带来负面影响,使生殖医学与孕产妇健康业务在欧洲的业绩同比减少9.2%,为2亿欧元,但这在很大程度上被胃肠病学和泌尿学的收入所抵消,Pentasa® (美沙拉嗪)在该地区收入同比增长75%,Firmagon® (地加瑞克)业绩同比增长31%;

在亚太地区的收入为3.69亿欧元,占总销售额的19%,同比减少6.7%,主要是由于产品在中国和印度的业绩不理想;拉美和加拿大地区业绩为1.34亿欧元,占总销售额的7%,同比减少14.4%;中东、土耳其和非洲地区收入为1.03亿欧元,占总销售额的5%,同比减少8.2%。



“Project Family(家庭计划)”



近年来,全球出生率和生育率都在下降,不孕不育情况增加。有研究显示,全球有六分之一的夫妇面临生育问题(全球约1.86亿人),且这一数字似乎呈现上升的趋势。据资料显示,在美国,2018年出生的婴儿数量降至31年来的最低水平。而在中国,一项研究发现,2018年的出生率降至2014年放宽独生子女政策以来的最低水平。但是,在生育率下降的背景下,仍有一群人渴望拥有自己的孩子,他们虽然承受各种压力,却依旧为了迎来新生命不断尝试各种方法。

作为生殖医学和孕产妇健康领域的领导者,辉凌的使命是为患者和家庭在收获新生命的旅程中给予帮助和改善。2017年,辉凌医药在全球范围内发起“Project Family(家庭计划)”,发挥专业所长,帮助不孕家庭获得从受孕到安全、成功分娩的全面支持。在该计划中,辉凌成立了一个由患者团体代表和生育倡导者组成的全球生育委员会,更好地倾听患者的声音;与March of Dimes和卡罗林斯卡学院等国际领先组织合作,在未满足的高需求领域开展研究,降低孕产妇和婴儿死亡率,减少早产;并与世界卫生组织和MSD for Mother建立合作,帮助预防产后出血等。而辅助生殖技术(IVF)作为科学有效的医疗解决方案,在辉凌发起的“家庭计划”中发挥着重要作用,助力不孕家庭收获新生命的喜悦。2020年,辉凌在生殖领域的产品促成了大约25万名婴儿的诞生,而在过去的50年里,至少有320万名“Ferring babies”降生。



辉凌在中国



辉凌已在中国市场低调耕耘多年,1996年,辉凌中国成立,令辉凌集团成为最早获准在国内设立全资拥有企业的外国公司之一。为配合辉凌集团的发展计划,2002 年,辉凌选择在中国设立亚洲首个生产基地,选址在广东省中山市,该基地于2005年正式投入运营。2010年,辉凌在上海设立公司,并于2011年成立北京研发中心。辉凌认为,中国将成为亚太乃至世界最富吸引力的医疗服务市场。

据估计,中国大约有4770万对不孕症夫妇,其中20%需要辅助生殖技术(ART)干预。这些数字让辉凌看到了中国这一新兴市场的前景。2017年,辉凌和中国科学院干细胞与再生医学创新研究院(ISCR)合作,共同成立了辉凌生殖医学研究所(FIRM)。目前,FIRM资助项目达45个,涵盖23个科研单位,遍布全国11座城市,研究方向包括胎盘生物学、子宫生物学及不孕不育发病机理、配子发生及男性与女性不孕不育、新一代辅助生殖技术及应用。


除了持续的研发投入,辉凌也在积极寻找合作伙伴。2021年8月26日,辉凌制药(中国)有限公司与深圳翰宇药业股份有限公司宣布达成战略合作,根据协议,翰宇药业将把注射用醋酸西曲瑞克中国上市许可转让给辉凌医药,并成为辉凌医药的独家战略生产合作伙伴。据悉,翰宇药业自2018年12月10日获得国家药品监督管理局下发的关于注射用醋酸西曲瑞克《药品注册批件》,该产品为国内首仿。目前,辉凌在中国上市的辅助生殖(ART)药物主要集中在体外受精(IVF)领域。辉凌的明星产品贺美奇(Menopur)是国内唯一LH/FSH二合一的高纯度HMG,主要用于刺激卵泡生长。而GnRH激动剂达必佳(Decapeptyl)则在IVF治疗中用于降调节,抑制内源性LH峰。对于中国,辉凌表示,未来的目标就是为中国生殖医学和孕产健康市场提供最先进、安全的疗法。



参考:
NMPA/CDE;
药融云数据,www.pharnexcloud.com;
FDA/EMA;
相关公司公开披露;
Jolene L. Lau, Michael K. Dunn,Therapeutic peptides: Historical perspectives, current development trends, and future directions,Bioorganic & Medicinal Chemistry,https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.06.052.
华融证券——医药行业:多肽行业深度报告;
大小之间,多肽药物的现实发展与未来展望:
辉凌集团2020财报:https://www.ferring.com/wp-content/uploads/sites/16/2021/03/Ferring-2020-Annual-Report-2020_Final_Digital_Spreads.pdf;
https://www.ferring.com/about-ferring/ferring-group-of-companies/bondholders/;
https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210519/content-1222009.html;
https://www.ferring.com/science-innovation/our-products/;
https://www.ferring.com/science-innovation/research-and-development/product-pipeline/#reproductive-medicine---maternal-health;
https://mp.weixin.qq.com/s/NhnS4WEhOX769fKCWejpSg;
https://www.ferring.com/science-innovation/research-and-development/clinical-trials/;
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32708-2;
https://mp.weixin.qq.com/s/0XyunT--tBQOy6S0h4QAaw;
https://mp.weixin.qq.com/s/ElxXhng79oWD0oVl4qc4VA;等等





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