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原料药产业白皮书

药融云
337
3周前

原料药

中国原料药

原料药产业

白皮书

深度分析

一、国内原料药产业概况

1. 原料药产业链

2. 国内原料药主要竞争者

新和成:创建于1999年,2004年,作为国内中小企业板第一股在深交所成功上市,股票代码002001。公司现有总资产308亿元,拥有浙江新昌、浙江上虞、山东潍坊、黑龙江绥化4个现代化生产基地,专注于营养品、香精香料、高分子新材料和原料药等功能性化学品。

天宇股份:成立于2003年, 现拥有八家全资子公司,共占地700多亩,是国家高新技术企业、国家知识产权示范企业。公司主要产品涵盖降血压类、降血糖类、抗血栓类、抗哮喘类、抗病毒类药物等医药中间体和原料药,是全球大型沙坦类药物原料药及中间体生产企业之一,50%以上产品服务于TEVA、NOVARTIS—SANDOZ等国际、国内知名药企。

南京健友:位于南京高新技术产业开发区内, 为江苏省、南京市高新技术企业,中国医药保健品进出口商会肝素钠分会理事长单位。公司建立了遍布全国、具有可追溯性及高质量的肝素原料供应链,主要生产肝素钠、低分子肝素系列产品,产销量名列全国前茅,其中肝素钠产量占全球20%左右。产品通过中国GMP、美国FDA及欧盟EDQM等认证,主要出口欧美等国家,与多家世界500强制药企业有着长期的合作关系。

博腾:成立于2005年,是国内领先的医药合同定制研发及生产企业(CDMO)。公司主要为全球药企、新药研发机构等提供从临床早期研究直至药品上市全生命周期所需的化学药(包括起始物料、中间体、原料药、制剂)和生物药(包括质粒、病毒载体、细胞治疗、基因治疗)定制研发和生产服务。

华海药业:创立于1989年,总部位于中国浙江。公司现有员工7000余人,在全球拥有40多家分子公司(包括中国、美国、日本、德国等);主要业务覆盖化学药、生物药、医药包装、贸易流通等多个领域,与全球800多家制药企业建立了长期合作关系,为100多个国家和地区提供医疗健康产品。公司产品涵盖:心血管类、精神障碍类、神经系统类、抗感染类等领域,是全球主要的心血管、精神类健康医疗产品制造商之一。

3. 大宗、特色、专利原料药对比分析

4. 全球/国内原料药市场

从 2013 年至 2022 年过去 10 年的市场变化情况看,全球原料药市场规模在 2020 年受新冠肺炎 疫情影响与2019年相比有所下滑, 从 1822 亿美元降至 1750 亿美元, 下降 3.95% ;但很快,市场从 2021 年开始便恢复了增长,2022 年全球原料药市场 规模达到 2040亿美元。

在 2013-2017 年间中 国原料药的产能整体呈增长趋势; 但在 2018-2019 年受环保安全监管趋严以及供给改革不断深化的影 响,一些高能耗、高污染、工艺技术落后、过剩的原料药产能被淘汰,中国原料药产能下降明显;2020年我国原料药市场开始恢复增长,但受疫情影响,增长缓慢, 增速仅约为 4.2% ;从 2021 年开始增长速度加快,相比 2020 年增速约为 13.2% ;2022 年中国原料药产能已超过了2017年时最高产能,相比 2021 年增速约为 17.5%。

5. 中国原料药出口规模

中国原料药出口收入在 2013-2022 年 10 年间除 2015 年、2016 年两年出口收入略有降低外,基本保持增长趋势, 尤其是疫情爆发后,中国原料药 出口收入增长明显,2019-2022 年 4 年出口收入增速依次为 8.47%、 9.53%、17.00%、23.99%。

2016-2022 年中国原料药出口量持续增加,出口量增速远低于出口收入增速,说明近些年原料药出口单位均价增加明显,中国原料药产业结构持续优化,逐步由低附加值的大宗原料药向特色原料药或专利原料药转型。

6. 区域分布

截至2022年底,全国共有1606家化学原料药生产企业,除西藏外的所有省份都有化学原料药生产企业,其中TOP3省份为江苏、山东和浙江,化学原料药企业数分别为224、138和133。

企业数>100家的有4省,分别为江苏(224家)、山东(138家)、浙江(133家)、四川(101家),4省合计占全国原料药企业总数的近四成(37%)。

7. 国家政策

· 环保政策趋严,行业集中度进一步提高

原料药属于重污染行业,“十三五”期间国家出台了多项政策旨在促进化学原料药的绿色发展,如在2020年发布的《推动原料药产业绿色发展的指导意见》中明确提出2025年实现原料药绿色发展目标。“十四五”期间,国家出台的一系列关于原料药行业的政策主要聚焦于再绿色发展的基础上推动原料药产业高质量发展。

预计在2025年,国内原料药产业结构更加合理,采用绿色工艺生产的原料药比重进一步提高,高端特色原料药市场份额显著提高,并逐渐淘汰中小产能,提升行业集中度。

·“十四五”聚焦高质量发展,助力产业附加值提升

2021年11月9日,两部委发布《关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知》。方案提出,大力发展特色原料药和创新原料药,提高新产品、高附加值产品比重。该方案是近年来首次在发改委和工信部高度对于原料药行业整体发展的政策文件,具备非常重要的指导意义。

此外,2022年1月出台的《“十四五”医药工业发展规划》》中要求巩固原料药制造优势,加快发展一批市场潜力大、技术门槛高的特色原料药新品种以及核酸、多肽等新产品类型,大力发展专利药原料药合同生产业务,促进原料药产业向更高价值链延伸。

· 带量采购带动原料药需求量增长

《医保药品管理改革进展与成效蓝皮书》显示,带量采购的制度设计实现了量升价降的效果,2021年一季度与2015年相比,第一批国家集采药品的用量增长了3.5倍,药品金额减少了3.6%,由此催生更多原料药需求。

· 带量采购放大原料药企业生产与成本优势

原料药与制剂关联审评后,制剂企业与上游优质原料药供应商黏性加强,此外,带量采购促进制剂企业对原料药供应稳定性与成本可控性需求增加,由此,原料药企业在产业链中的地位得到提升。

一致性评价和集采政策出台后,不少原料药企业开始向下游制剂拓展;此外,集采背景下,企业中标的关键是低成本,因此原料药企业的生产和成本优势开始放大,以华海为例,其在历次国家/地方集采中,有多个品种中标,推动了公司国内制剂业务销售大幅增长,成绩斐然。

二、国内原料药细分市场分析

· 沙坦类(概述):通过选择性阻断血管紧张素受体降血压,具有临床疗效确切、可用于糖尿病患者等优势

我国抗高血压药市场巨大,高血压成为现代人群常见疾病,尤其在老年人群中高血压的发病率极高。抗高血压药物有很多种,其中沙坦类为国内外权威指南推荐的一线治疗药物,包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等品种。沙坦类药物通过选择性阻断血管紧张素受体来降血压,具有临床疗效确切,副作用小,耐受性好,可用于心力衰竭、糖尿病、肾病患者等诸多优势。

· 沙坦类(全球):缬沙坦全球消耗量最大,阿利沙坦酯消耗量增速最高,沙库巴曲缬沙坦未来可期

2016-2022年沙坦类原料药全球总消耗量为34282.2吨,其中总消耗量最大的品种为缬沙坦, 2016-2022年总消耗量为9925.53吨。

消耗量增速最高的品种为阿利沙坦酯,年复合增长率达227.76%,但7年总消耗量未过百吨。沙库巴曲缬沙坦近年消耗量增速也较高,2016-2022年复合增长率为100.84%,总消耗量355.44吨。

沙坦类原料药2022年全球消耗量TOP10品种包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯等,其中消耗量破千吨的有氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦,氯沙坦以2037.55吨的消耗量位列第一。

· 沙坦类(全球):2022沙库巴曲缬沙坦制剂全球销售额远超其他同类品种,5年复合增长率超50%

沙坦类原料药2022年全球制剂销售额TOP10活性成分包括沙库巴曲缬沙坦、缬沙坦、氯沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯等,心血管疾病领域重磅品种沙库巴曲缬沙坦制剂以69.41亿美元的销售额夺得2022年沙坦类制剂全球市场桂冠,远超其他沙坦类药物制剂。市场壮大的同时随之而来的是原料药消耗量的激增,随着国内仿制药的获批以及受集采政策的影响,预计沙库巴曲缬沙坦原料药消耗量和制剂市场将持续增长。

沙坦类制剂近5年总销售额呈增长趋势,从2018年的145.88亿美元增至2022年的231.15亿美元,5年CAGR为12.19%。

· 沙坦类:2022年下游制剂(全球)销售额TOP10品种基本信息一览

· 沙坦类(国内):近年来国内沙坦类原料药市场整体向好,阿利沙坦酯等品种涨势喜人

2016-2022年中国沙坦类原料药消耗量从253.85吨增长至589.70吨,总消耗量为2693.71吨,其中2022年消耗量TOP3品种为厄贝沙坦、缬沙坦、阿利沙坦酯,总消耗量分别为298.96吨、172.73吨、37.19吨。

2016-2022年中国沙坦类原料药总消耗量年复合增长率为15.08%,其中2016-2022年CAGR TOP3品种为阿利沙坦酯、奥美沙坦酯、缬沙坦,年复合增长率分别为221.70%、35.03%、16.35%。

· 沙坦类(国内):华海药业、珠海润都、天宇股份具国际化视野,布局品种数量国内领先

· 沙坦类(国内):华海药业出口量占领沙坦类原料药半壁江山,氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦为主要出口品种

从2022年沙坦类原料药国内出口量来看,国内沙坦类原料药重点出口企业主要包括华海药业、天宇药业、上海医药、CERTUS PHARMA和JCTECH PHAMRA LTD,重点出口品种主要包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦。

重点出口企业中出口量超过百吨的有华海药业和天宇药业,上述企业出口的品种也较多,其中华海药业以272.79吨的出口量位列企业榜首。

与全球消耗量情况类似,重点出口品种中氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦出口量表现较为突出,均超百吨,其中氯沙坦以249.71吨的出口量名列品种前茅。

· 沙坦类(国内):下游制剂市场整体呈现量增额减态势,推测与进集采品种数量较多密不可分

2022年国内血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)的销售额超过200亿元,占国内高血压药物市场总额的26.17%,总体市场份额较高。

“沙坦类”降压药近五年国内销售额整体呈现缩减趋势,近一年销售额同比上年减少5.38%,五年CAGR为-2.75%,总的来说降幅不大。从销量来看,“沙坦类”降压药国内销量先增后减,2021年销量达到顶峰,2022年开始有所下滑。

总体来看,2018-2022年,国内“沙坦类”降压药基本呈现量增额减的态势,推测与此类药物进国家集采品种数量较多密不可分。

· 沙坦类(国内):缬沙坦、厄贝沙坦等制剂品种市场规模位列三甲,阿利沙坦酯成长性看好

2016-2022年中国沙坦类原料药制剂(活性成分)总销售额TOP3品种为缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦,总销售额分别为240.37亿元、134.41亿元、79.20亿元,其中2022年制剂(活性成分)销售额TOP3品种为缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦,销售额分别为40.29亿元、15.24亿元、10.89亿元。

2016-2022年CAGR TOP3品种为阿利沙坦酯、奥美沙坦酯、缬沙坦,年复合增长率分别为183.30%、21.29%、8.27%。值得一提的是,阿利沙坦酯是我国自主研发的血管紧张素受体拮抗剂,其通过在胃肠道中的酶水解,不通过肝脏代谢,可显著降低高血压患者的肝脏负担,临床价值确切。该品种国内化合物专利将于2026年7月到期,而目前国内仅有1家企业进行原料药备案。

· 沙坦类(国内):2022年下游制剂销售额TOP10品种基本信息一览

· 沙坦类(国内):2022年下游制剂销售额TOP10品种基本信息一览

· 普利类:通过抑制血管紧张素转换酶降血压,具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用

我国抗高血压药市场巨大,高血压成为现代人群常见疾病,尤其在老年人群中高血压的发病率极高。抗高血压药物有很多种,其中普利类为国内外权威指南推荐的一线治疗药物,包括卡托普利、依那普利、贝那普利等品种。普利类药物通过抑制血管紧张素转换酶来降血压,具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用,尤其适用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后心功能不全、心房颤动预防、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。

· 普利类(全球):赖诺普利、依那普利和卡托普利全球年消耗量稳定在百吨以上,培哚普利消耗量涨势喜人

2016-2022年普利类原料药全球总消耗量为4029.83吨,其中赖诺普利和依那普利消耗量超千吨。普利类药物几乎都已上市多年,市场较为稳定,相应地,原料药消耗量也呈现稳定趋势,消耗量增速最高的品种为培哚普利,7年复合增长率为11.93%, 莫昔普利、 阿拉普利、 喹那普利等多款个品种的消耗量已呈现萎缩状态。

普利类原料药2022年全球消耗量TOP10品种包括依那普利、赖诺普利、卡托普利、雷米普利、培哚普利等,其中消耗量过百吨的品种有依那普利、赖诺普利、卡托普利,依那普利以195.53吨的消耗量位列第一。

· 普利类(全球):培哚普利制剂市场表现突出,预计其重磅产品制剂专利到期将带动其制剂市场进一步扩增

普利类原料药2022年全球制剂销售额TOP10活性成分包括培哚普利、雷米普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利等,培哚普利制剂以20.11亿美元的销售额名列2022年普利制剂全球市场首位。培哚普利制剂近年销售额迅速增长并远超其他普利类品种,推测与精氨酸培哚普利片和精氨酸培哚普利氨氯地平片两个改良制剂的市场崛起有关。精氨酸培哚普利片和精氨酸培哚普利氨氯地平片分别于2014年和2018年获批进口,因专利问题,目前国内竞争尚不充分。据悉精氨酸培哚普利化合物专利、组合物专利以及用途专利均于2023年3月已到期,目前国内已陆续有企业开始跟进仿制,预计不久的将来培哚普利的市场将进一步扩增,原料药消耗量也会持续增长。

普利类制剂近5年总销售额呈先降后增再小幅度下降的走势,2018年销售额为46.90亿美元,2022年销售额为54.87亿美元,5年CAGR为4.00%。

· 普利类:2022年下游制剂(全球)销售额TOP10品种基本信息一览

· 普利类(国内):2016-2022原料药市场整体表现平稳,卡托普利、依那普利、贝那普利等消耗量领先

2016-2022年中国普利类原料药消耗量从25.83吨减少至21.18吨,总消耗量为161.62吨,其中2022年消耗量TOP3品种为卡托普利、依那普利、贝那普利,消耗量分别为8.52吨、5.05吨、4.74吨。

2016-2022年中国普利类原料药消耗量年年复合增长率为-3.25%,其中 2016-2022年CAGR TOP3品种为雷米普利、培哚普利、赖诺普利,年复合增长率分别为11.15%、9.91%、9.57%。

· 普利类(国内):华海、常州制药、昌明药业等企业普利类原料药备案品种数量国内领先

· 普利类(国内):华海药业普利类原料药出口量遥遥领先,依那普利出口量/金额均雄踞榜首

从2022年普利类原料药国内出口量来看,国内普利类原料药重点出口企业主要包括华海药业、浙江昌明药业、BASELUX S.A.、南京常信医药和浙江省化工进出口有限公司,重点出口品种主要为依那普利、赖诺普利、卡托普利。

2022年国内普利类原料药出口最多的企业为华海药业,年总出口量为49.03吨。此外,值得一提的是浙江昌明药业,其2022年普利类原料药出口量超10吨。华海药业生产并出口的普利类原料药品种较多,浙江昌明药业仅出口依那普利和赖诺普利两个品种。

与全球消耗量情况类似,重点出口品种中以依那普利、赖诺普利和卡托普利出口量较多,尤其是依那普利,2022年总出口量为52.21吨,在所有普利类原料药出口量中占比超50%,总出口金额约5330万元。

· 普利类(国内):下游制剂在国内高血压药品市场中份额偏小,近年来整体规模呈现小幅缩减

2022年国内降压药物市场中钙通道阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)和外周血管扩张剂市场销售额过百亿,相对而言,血管紧张素转化酶抑制剂(普利类)市场表现稍逊,2022年销售额为40.09亿元,占国内高血压药物市场总额的4.89%。

国内“普利类”降压药市场正在以较低速度缩减,近五年国内销售额整体呈现先减后增再减的趋势,近一年销售额同比上年减少13.54% ,五年CAGR为-5.07%, 其销量变化趋势与销售额变化趋势同步,表现为先减后增再减。

· 普利类(国内):贝那普利、培哚普利、依那普利制剂品种市场规模位列三甲

2016-2022年中国普利类原料药制剂(活性成分)总销售额TOP3品种为贝那普利、培哚普利、依那普利,总销售额分别为54.51亿元、38.71亿元、33.35亿元,其中2022年制剂(活性成分)销售额TOP3品种为贝那普利、培哚普利、依那普利,销售额分别为9.82亿元、5.50亿元、4.53亿元。

2016-2022年CAGR TOP3品种为贝那普利、雷米普利、培哚普利,年复合增长率分别为8.95%、7.90%、3.73%。

· 普利类(国内):2022年下游制剂销售额TOP10品种基本信息一览

· 普利类(国内):2022年下游制剂销售额TOP10品种基本信息一览

· 肝素产业链简介:上游为肝素粗品,中游为肝素/低分子肝素原料药,下游为标准肝素/低分子肝素制剂

粗品企业首先从生猪小肠粘膜中提取并制成肝素粗品,因肝素粗品中含杂蛋白,无法直接用于临床治疗,需进一步提取纯化加工成肝素原料药。肝素原料药可直接用于制成标准肝素制剂或进一步加工制为低分子肝素原料药,最终制成低分子肝素制剂,应用于临床多种治疗领域。

· 上游:国内生猪出栏量回升缓慢,环保限产核查导致大量粗品企业停产,致使粗品产量减少,价格上升

目前全球猪小肠利用率逐步趋于饱和,且往后难以增长。在我国猪小肠利用率经过多年发展已由此前的55%-60%增至目前的90%。此外,经过多年工艺优化后肝素粗品收率也相对稳定。因此鉴于全球猪小肠利用率和提取效率逐步趋于饱和,肝素的产量也就主要取决于生猪的出栏量。

我国生猪出栏量占全球50%以上,2018年受非洲猪瘟影响生猪出栏量开始有所下滑,致使肝素粗品供应收紧。近年来生猪出栏量有所恢复,但仅能回到瘟疫前水平。此外,环保限产核查导致大量肝素粗品生产企业关厂停产,这两个因素致使肝素粗品价格上升。

· 中游:海普瑞、南京健友、常州千红、东诚药业、常山药业为国内肝素原料药龙头企业

· 中游:国内肝素类原料药生产和销售以肝素钠为主,出口主要集中在欧美国家和地区

· 中游:2020至今,新冠疫情导致原料药全球供给紧张,后因去库存及区域市场变化,肝素价格整体先升后降

2000 年-2008年:肝素行业处于快速发展阶段,肝素价格稳步上涨,从 2000 年 1 月的 777.84 美元/kg上涨到2008年12月的 4283.23 美元/kg。

2008 年-2010年:由于百特肝素钠注射液导致患者死亡, FDA 提高肝素质量标准,大量中小产能被迫退出市场,加上随后 Sanofi 为应对仿制药竞争高价收获原料药,供需缺口导致肝素原料药价格暴涨,从2008年12月的4283.23 美元/kg上涨到2010年12月的10818.02 美元/kg。

2010年-2015年:肝素行业经历漫长去库存周期,加上新型口服防凝药降低肝素原料药需求,供过于求驱动肝素价格持续下跌,从2010年12月的 10818.02 美元/kg下跌到2015年5月的2270.59 美元/kg。

2015年-2019年:环保压力导致中小产能进一步退出,加上去库存周期逐步完成,肝素价格1逐步回暖,从2015年5月的 2270.59 美元/kg 逐步上涨到2019年1月的5534.18 美元/kg。

2020年-2022年:由于新冠疫情反复肆虐,多种原料药出现全球供给紧张,肝素出口价格已经从2019年不足4,000美元/kg的阶段低点升到2022约10,000美元/kg的位置。

2023年:由于肝素原料药国外消化库存及部分国家肝素制剂市场变化,导致肝素原料药需求下降,肝素出口价格从2023年7月的11779.26美元/kg下降到9月的7058.74美元/kg。

· 下游:肝素制剂市场份额逐年增长,目前已占领近三成国内抗血栓药物市场

近五年国内抗血栓形成药物市场销售额起伏波动不稳定,总体来看有所缩减,从2018年的480.66亿元缩减至430.67亿元,但销量呈上升趋势,五年间增长近30亿单位。

抗血栓形成药物治疗小类中,肝素制剂市场份额逐年增长,目前已占领近三成国内抗血栓药物市场,市场份额仅次于以氯吡格雷、阿司匹林为代表的非肝素类的血小板聚集抑制剂。

· 下游:推测肝素制剂近年来市场份额不断增长,与其在骨科、妇产科等应用增加有关

· 多肽类:多肽在生命活动中不可或缺,下游应用领域广泛,目前国内已形成较完整产业链

氨基酸是构成蛋白质的基本单位,多肽是一种氨基酸,通过分离技术将其用肽键连接转化成一种化合物,形成多肽类药物。多肽类药物往往由10~100个氨基酸分子脱水后进行分离纯化形成,超过100个氨基酸就可以组成蛋白质,多肽与蛋白质的主要区别就在于肽链长短不同。与此同时,多肽更稳定,因为多肽合成品中并无影响蛋白质稳定的要素。多肽是影响生物体内各种细胞功能的生物活性物质,在生命活动中不可或缺,涉及细胞生长、激素、神经等各个领域,在临床中有特定的治疗作用。

· 多肽类:临床上可用于骨科、心血管、代谢等多个疾病领域,其中代谢领域获批上市产品数量较多

2016 至 2021 年 FDA 共批准多肽活性成分 27 种,其中用于代谢疾病领域的有 15 种,肿瘤治疗领域的有 9 种,自身免疫病治疗领域 1 种,还有 2 种用于治疗肾脏性疾病引起的瘙痒。

2016-2021 年 NMPA 获批的多肽药物数量有 35 种(同种药物不同剂量算一种),用于代谢疾病治疗领域的有25种,用于辅助生殖领域的有4种,用于传染病领域的有3种,用于肿瘤领域的有3种。

· 多肽类:与传统小分子化药和蛋白质药物比较,具稳定性好、副作用小等优势,司美格鲁肽等市场表现亮眼

· 多肽类:GLP-1类多肽药物市场持续增长,国内外企业产业布局势头正盛

· 多肽类:多肽制备方法包括化学合成和生物合成,二者各有优劣势, 化学固相合成为主流方向

· 核酸类:突破不可成药蛋白的制约,在转录水平上实现对疾病的治疗

核酸药物是指利用核酸分子的翻译或调控功能对疾病进行干预的药物。与传统的小分子药物和抗体药物相比,核酸药物能够从源头进行干预,抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白,或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足。

核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物主要包括反义核酸(ASO)、小干扰核酸(siRNA)、微小RNA(miRNA)、核酸适配体(Aptamer)和转运RNA(tRNA)碎片。mRNA产品可分为mRNA疫苗和mRNA药物。

· 核酸类:小核酸药物获批增多,行业将进入加速发展期

小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2022年38.0亿美元,年复合增长率高达169.10%。

据Evaluate和BCG预测,2026年全球寡核苷酸类药物市场规模将超150亿美元,2020年-2025年CAGR(复合年增长率)35%。

未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市,尤其是针对患者群体较大的适应症药物,如乙型肝炎等潜在治愈性药物,将进一步驱动市场快速发展。

目前,全球共15款小核酸药物获批上市,其中早期(1998-2013年)获批上市的三款药物Vitravene、Macugen和Kynamro均已退市,近五年来,随着小核酸药的获批增多,行业开始加速发展。

市场需求和市场规模将持续扩大,小核酸药物的适应症范围广,包括肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病、代谢类疾病等。

· 核酸类:全球核苷酸市场前景广阔,中国是全球核苷酸最大的生产市场

据QYR预测,2021年全球核苷酸市场(包含寡核苷酸及单体)销售额为5.1亿美元,中国是全球核苷酸最大的生产市场,占比约为55%。当前国内核酸药原料市场规模预计2.8亿美元。

总体而言,全球90%核苷酸用于核酸类药物生产,只有10%左右用于保健食品、及农业等领域。

目前上游工艺中合成寡核苷酸的主流方法是固相亚磷酰胺三酯法,其中亚磷酰胺单体与固相载体在核酸合成仪中经过脱保护、耦合、氧化、盖帽等步骤,获得目标碱基序列,即寡核苷酸粗品,之后对粗品进行脱除保护基并从固相载体上切割下来,经过液相色谱对粗品纯度进行初步检测后,再经纯化、超滤、冻干等步骤可得到寡核苷酸原料药中间体。

· 核酸类:核酸原料药生产壁垒较高,合格供应商较为稀少,总体供不应求,属于全球紧缺产品

国内供应商:

由于核酸原料药生产使用的固相合成技术在工艺开发、工艺放大和质量控制上存在较高壁垒,且核酸原料药固相合成配套设备、洁净环境等前期投入非常大,同时生产需符合国际GMP要求,所以符合质量要求的合格供应商在全球范围内都较为稀有。

目前国内能查询到的核苷酸原料药供应商共160家,区域分布较为分散,包括陕西43家企业、江苏22家、湖北21家、山东20家、广东 16家、安徽11家、浙江6家、上海6家、河南5家、湖南 5家、天津3家、山西2家。

从全球来看,核苷酸原料总体供不应求,依然属于全球紧缺产品。随着未来核酸药物临床潜能逐渐释放,今后势必将带动相关原料持续增长,未来前景良好。

代表企业:

国内寡核苷酸生产企业有广州锐博、合全药业、上海兆维等。

广州锐博是国内知名的寡核酸原料药CDMO公司,2013年率先在中国建立了大规模寡核酸cGMP制造车间,2016年获得CFDA颁发的寡核酸原料药生产许可证,也是迄今唯一一家获得该证的本土企业。2018年完成建设寡核酸cGMP生产基地,该基地面积超过20,000平方米,其中生产车间规划2,700平方米,无菌灌装和成品车间2,500平方米,并于2019年中启用单批次1.8mol规模合成车间,纯化量达到4,000L/h以及1kg至40kg级的冻干车间,能满足千克级以上寡核酸原料药的商业化生产需求,还提供从工艺验证、分析方法、质量保证及风险管理的服务和保障。

兆维生物成立于2001年,是中国较早从事研发和生产核苷、修饰性核苷的企业之一,于2008年通过ISO9000质量管理体系认证。公司专注于核苷及核苷酸产品领域,生产和销售修饰性核苷、核苷酸、亚磷酰胺基因单体、靶向示踪剂和生物酶等各个系列产品。兆维生物作为全球体量较大的寡核苷酸和基因单体生产企业,目前用于核酸疫苗的mRNA可以达到70亿剂,2021年总产值达15亿。2022年7月,兆维生物投资25亿元的小核酸药物研发生产基地落户上海杭州湾。

三、国内原料药前沿技术分析

· 为缓解原料药生产企业环境污染问题,国家层面不断出台政策意见,引导原料药行业绿色转型发展。

化学原料药属于重污染行业,原料药及中间体生产过程包含大量化学物质, “三废”排放量较大。为有效缓解原料药生产企业环境污染问题,行政主管部门不断出台政策意见采取一系列措施引导原料药行业绿色转型发展,构建具有国际竞争优势的原料药产业新发展格局。

传统原料药制造已经不能满足企业生产经营需求,高质量发展阶段原料药竞争已逐渐从成本竞争向“绿色”竞争转变。面对竞争新态势,指导原料药产业绿色发展、推进化学原料药生产工艺技术改造,是原料药产业升级的必由之路,生物酶催化合成和连续流动技术应用是工艺技术创新的重要发展方向。

· 关于印发《推动原料药产业绿色发展的指导意见》的通知

加快技术创新与应用。强化企业技术创新主体地位,健全产学研用协同创新体系,集聚创新技术人才,激发创新主体活力,增强原始创新和集成创新能力。聚焦产业绿色发展需求,加快推进绿色技术攻关和产业化应用,推广高效提取纯化、绿色酶法合成、微通道反应等绿色工艺,突破一批关键核心绿色技术,培育一批高质量创新型企业,打造一批创新平台、战略联盟、示范基地。

· 关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知

顺应原料药技术革新趋势,加快合成生物技术、连续流微反应、连续结晶和晶型控制等先进技术开发与应用,利用现代技术改造传统生产过程。推动骨干企业开展数字化、智能化改造升级,提升生产效率和质量控制水平。围绕原料药生产关键共性技术,支持发展一批外部性较强的公共服务平台。

· 合成生物学:涉及生物医药、生物能源等诸多领域,其中,天然产物生产是合成生物学最有效且普遍应用之一

合成生物学 ( Synthetic biology) 是一门通过合成学设计、改造,使其拥有满足人类需求的生物功能,甚至创造新的生物系统的学科。它把“自下而上”的“建造”理念与系统生物学“自上而下”的“分析”理念相结合,利用自然界中已有物质的多样性,构建具有可预测和可控制特性的遗传、代谢或信号网络的合成成分。作为一门交叉学科,合成生物学不仅包含基因工程、蛋白质工程等传统学科,同时结合了系统生物学、化学、工程学等其它学科的研究思路。

随着合成生物学的迅速发展,其拥有的巨大潜力已经引起了全球的争相关注。目前,从全球研发的产品应用领域来看,其产品已经涉及天然产物合成、生物医药、生物能源、工业等诸多领域。其中,微生物系统工程用于提高天然产物的生产是合成生物学方法最有效和最普遍的应用之一,代表产物包括番茄红素、虾青素等。工业方面,以绿色环保的途径生产化学品已经是促进经济可持续发展的一个重要趋势;利用合成生物学方法对自然界中微生物进行改造可以提高其利用可再生生物质资源合成不同化学品的能力。

· 合成生物学:DNA合成、基因编辑、DNA组装与测序等底层技术相继突破,推动合成生物学迈向新台阶

· 合成生物学:应用领域广泛,生产效率高,绿色环保,具有成本优势以及变革潜力

合成生物学:与医疗健康相关的应用主导了合成生物学行业的商业化,未来市场前景广阔

BCC Research 2020 年发布的《合成生物学:全球市场》报告数据显示,2019 年由合成生物学直接驱动的全球市场规模已达 53.19 亿美元,预计到 2024 年可达 188.85 亿美元,2019—2024 年的复合年增长率(Compound Annual Growth Rate,CAGR)可达28.8%。

从全球范围内不同领域市场规模来看,与医疗健康相关的应用主导了合成生物学行业的商业化,而在食品、农业、消费品以及化工领域,孕育着重要的市场机遇,相关细分市场空间正在以高 CAGR 的水平增长。

从地理区域市场规模来看,全球合成生物学市场由北美洲和欧洲主导,分别占 2019年全球总市场份额的 58.5% 和 23.6%;亚太区是第三大市场,占 2019 年全球总市场份额的15.1%,与北美洲仍存在较为明显的差距。

· 合成生物学:投融资事件数量和金额不断攀升,专利申请数量持续增长,从侧面反映合成生物学市场正在日趋成熟

2018-2022年中国合成生物学(平台及应用层)一级市场共完成了556个投融资事件(不包括IPO、非IPO上市、二次上市、收并购、上市公司定增等),已披露融资总额923.17亿元。从2018年起融资热度逐年上升,在2021年融资事件数量和融资金额达到最高,2022年上半年融资市场较热,下半年受资本寒冬影响则遇冷,但在投资放缓的一级市场里,合成生物学整体资本热度有增无减。

以“合成生物”作为关键词进行检索,国家知识产权局记录的有关“合成生物”的专利数量共1451 个(注:仅指专利名含有“合成生物”的专利,并非全部专利)。数据显示,2010年以来,我国合成生物学相关专利年度申请量呈现增长趋势,在2021年达到最高,为153 例。底层技术持续突破也将为合成生物学行业带来更大的发展动力,为更多高经济效益、环境友好型产品的大规模生产提供可能。

· 合成生物学:在底盘菌株设计、大规模产业化、研发选品等方面仍存在挑战

· 连续流:是一种化工过程强化技术,具有本质安全、可迅速扩大产能的特点

连续流动化学(又称连续流微反应)是一种化工过程强化技术,应用微通道反应、固定床、连续搅拌釜等微反应器实现连续生产,具有本质安全、可迅速扩大产能的特点,是工信部、生态环境部、国家卫健委、国家药监局等四部委重点推荐的绿色制药技术。

连续流微反应装置通常由微反应器(包括微混合器、微换热器、微分离器、微控制器和背压阀等)与泵相连而成,可包括单步转化、多步连续反应、在线检测分析、分离纯化、萃取、结晶、过滤和干燥等环节和相应的自动化控制系统。

· 连续流:近年来,国家层面出台大量政策鼓励连续制造等原料药前沿技术发展

· 连续流:核心优势在于可显著缩短生产周期,此外,还具有产品质量较高、安全性好、成本较低的特点

连续流技术给原料药生产带来的最明显优势就是可以显著缩短生产周期,尤其是多步整合连续生产的模式。与传统批次生产不同,不间断的连续生产一般要求采用过程分析技术(process analysis technology,PAT)和设备对质量进行在线监测,由于无需等每步中间体检测合格后才能进入下一步,可减少大量等待时间。

与传统生产方式相比,连续流生产方式还具有产品质量较高、安全性好、灵活性高、成本较低的优势。

· 连续流:大宗化学品生产中应用已成熟,化药合成与工艺优化中应用与日俱增,新药研发中方兴未艾

· 连续流:已有报道连续流技术合成方案的药物列举

· 连续流:难点主要在于进入成本较高、审评周期长,此外在产品质量控制方面也存在诸多挑战

四、国内原料药行业盈利能力及重点企业分析

· 国内原料药企业(上市)主要分布于江浙一带,大多专注于生产开发大宗和特色原料药,产品以直销为主

国内上市原料药企业主要分布在浙江、江苏、湖北等地,其中浙江省的企业最多,共有20家。

按企业主要生产和开发的原料药类型分类,原料药企业可分为大宗原料药企业、特色原料药企业和CDMO企业。我国上市原料药企业中以大宗和特色原料药企业为主,分别占上市原料药企业总数的44.83%和43.1%。相较而言,CDMO企业较少,占比仅12.07%。

从销售渠道来看,国内原料药企业以内销为主,尤其是大宗原料药,几乎都是供给国内市场,只有少数企业销往国外。特色原料药没有明显的内销或外销倾向,CDMO企业业务主要分布在海外。

从销售模式来看,70%以上的国内原料药上市企业采用直销为主的销售模式。

·“原料+制剂一体化”、“绿色化学” 为近年来国内原料药企业(上市)发展战略关键词

此外,不少龙头企业积极布局酶催化、合成生物学、连续流等原料药相关前沿技术

· 国内上市原料药企业盈利能力分析

· 上市企业2022年关键财务指标一览(部分)

· 新和成:营养品、香精香料、高分子新材料及原料药四位一体,营养品、香精香料贡献80%以上收入

浙江新和成股份有限公司创建于1999年,2004年,作为国内中小企业板第一股在深交所成功上市,股票代码002001。公司现有总资产308亿元,拥有浙江新昌、浙江上虞、山东潍坊、黑龙江绥化4个现代化生产基地。多年来,新和成坚持“创新精细化工,改善生活品质”的使命,专注于精细化工,坚持创新驱动发展和在市场竞争中成长的理念,不断创新发展营养品、香精香料、高分子新材料和原料药等功能性化学品,在营养品、香精香料、原料药、高分子新材料等领域,为全球100多个国家和地区的客户在动物营养、人类营养、医药、生命健康、环保、工程塑料等方面提供解决方案,以优质健康和绿色环保的产品不断改善人类生活品质,为利益相关方创造可持续的价值。

新和成为世界四大维生素生产企业之一,国内精细化工龙头。公司主营业务可分为四大板块,分别是营养品、香精香料、高分子新材料及原料药。营养品板块以维生素E、维生素A及蛋氨酸为代表;香精香料板块主要产品包括芳樟醇系列、柠檬醛系列和叶醇系列等;高分子新材料板块以聚苯硫醚 PPS、高温尼龙 PPA等品类为主;原料药板块主要产品包括β-胸苷及 2022上半年投产的卡隆酸酐、氮杂双环等。从收入构成来看,公司以营养品、香精香料为主要收入支柱,2022年占比分别达到68.73%、18.62%。

· 新和成:四大业务板块产能持续扩充,维生素A、维生素E等原料药品种市场地位全球领先

· 新和成:早期突破外资垄断,夯实原料药技术基础,中期拓展高分子材料业务,构筑行业领先地位

· 新和成:依托技术、产能、成本核心竞争力,未来持续做大做强核心业务,同时推进其他业务健康发展

· 华海药业:成立至今已逾三十载,通过多项原料药/制剂生产线国际认证

浙江华海药业股份有限公司初创于1989年,其前身为临海市汛桥合成化工厂,2001年1月整体变更设立为浙江华海药业股份有限公司,是中国首家制剂通过美国FDA认证、首家获得美国ANDA文号、首家制剂规模化销售美国市场、首家挑战美国药品原研专利的中国制药企业。

· 华海药业:原料药与制剂一体化发展,国内与国际市场双轮驱动

近年来,华海药业整体营业收入保持稳健增长,从2018年的50.73亿元增长至2022年的81.83亿元,CAGR为12.70%;原料药及中间体销售从2018年的20.10亿元增长至2022年的32.88亿元,CAGR为13.09%;成品药销售从2018年的28.84亿元增长至2022年的47.21亿元,CAGR为13.11%,推测与其在历次集采中优异表现有关。

近年来,华海药业国内营收从2018年的19.01亿元增长至2022年的42.24亿元,CAGR为22.09%;国外营收从2018年的31.72亿元增长至2022年的39.59亿元,CAGR为5.70%。受2018年缬沙坦事件影响,华海药业加大了国内市场的开发力度,国内市场在2018-2022年以年均22.09%复合增长率快速提高,在2022年国内营收达42.24亿元,高于海外营收。

· 华海药业:加强创新科技体系,打造研产销相对闭环产业链

五、国内原料药行业面临的机遇与挑战

· 机遇:下游需求增加、重磅药物专利到期、创新技术发展等积极因素将促进原料药行业持续发展

下游需求增加:全球人口正加速老龄化,人们的健康观念日益增强,对医药行业需求日益增加。中国作为人口大国,用药比例仍远低于发达国家,国内市场前景巨大。

“专利悬崖”影响:未来10年,大量原研重磅药物专利将到期,例如默沙东的帕博利珠单抗,BMS的来那度胺、阿哌沙班,辉瑞的哌柏西利等。

政策支持:近年来,我国政府高度重视医药产业的发展,出台了一系列产业扶持政策及指导方针,如2016年的《医药工业发展规划指南》、2019年的《产业结构调整指导目录(2019年本)》等。

创新技术发展:AI技术、固相和液相合成技术、连续流反应、光反应、不对称催化、酶催化等绿色技术的发展进步,也助推了原料药企业的发展,例如连续流反应技术在ADC药物合成中的应用。

国产替代:国家推出药品集中带量采购政策,驱动了仿制药企业的技术升级,推进了原研药的国产替代。国家“集采”政策实施之后,市场格局逐步改变,国产替代作用显著。

· 挑战:审评审批日益严格、国家集采政策推进、绿色低碳发展等因素同样使得行业整体承压

审评审批日益严格和规范,对药品质量提出更高要求

国家药监局和药审中心发布的一系列原料药相关的审评监管政策和技术指南对原料药的高质量提出了明确的要求,原料药的受理审评制度也日渐透明和完善,这进一步提高了原料药行业壁垒。2020年4月,《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定(征求意见稿)》发布,关联审批模式下,下游制剂企业捆绑原料药同步审批,原料药的质量直接影响评审结果,且审批通过后如需更换原料药供应商需要再次审核,因此下游制剂企业将更倾向于选择质量过硬、供应能力稳定的原料药企业,行业壁垒将进一步提升。

国家集采政策推进,医药企业降价压力成为常态

随着国家集采政策的推进,医药企业降价压力显现。目前,医药企业在监管、市场等各方面较以前承受了更大的压力,随着研发、生产到销售的产业链各环节标准的提升及监管的强化,行业门槛将进一步提高,将有相当数量的企业面临淘汰。而原料药处于医药产业的中游,自然承担着上下游价格压力的挤压。

绿色低碳发展促使原料药企业生产成本上升

随着国家对环保及安全逐步提高重视、开始推动绿色低碳发展,国家及地方主管部门对原料药厂的环保安全标准、质量要求日趋严格,企业在生产运营、环保治理、安全管理上的成本不断提升,原料药企业盈利能力下降,企业经营压力也在持续提升。

六、国内原料药行业未来发展趋势

· 未来趋势:行业集中度进一步提升,专利到期促进需求增长,原料药与制剂一体化为行业未来发展三大主题

行业集中度进一步提升

“仿制药一致性评价”、“国家集中带量采购”以及环保核查等相关政策法规,促使我国原料药市场规范程度和进入壁垒逐步提高,行业集中度提升。

专利到期促进需求增长

未来10年,大量原研重磅药物专利将到期,例如默沙东的帕博利珠单抗、西格列汀,BMS的来那度胺、阿哌沙班,辉瑞的哌柏西利,诺华的司库奇尤单抗等。

原料药与制剂一体化趋势

“仿制药一致性评价”、“国家集中带量采购”政策环境下,为合理控制成本, 下游制剂企业纷纷向上游拓展。此外,上游原料药企业拥有质量把控和成本控制优势,为发展仿制药提供了良好的基础,因此也开始积极布局下游制剂,典型代表案例如华海药业、天宇股份。

以上内容均来自{原料药产业白皮书},如需查看或下载报告,可点击!

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