随着生命科学、分子生物学技术的进步，基因治疗技术创新和临床试验在近几年如雨后春笋般涌现，医学界一直认为基因治疗极具应用价值，其前景十分被看好，这从各企业融资数额屡创新高和制药巨头们对该领域的强势布局不难看出。
但一个新兴领域的发展必然会经历挫折，2021年1月8日，国外生物制药网站BioPharma Dive发布了一篇题为5questions facing gene therapy in 2021的文章，文中提出了2021年基因治疗领域面临的5个问题。
图源：BioPharma Dive
2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一种基因疗法，名为Luxturna（voretigene neparvovec）。该疗法来自美国基因治疗公司Spark Therapeutics（被罗氏收购），用于治疗一种由RPE65基因突变导致的遗传性视网膜疾病病变（失明）。这是基因治疗领域的一项里程碑，并掀起了一轮基因疗法的热潮。
2019年5月24日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了诺华制药的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec），用于治疗脊髓性肌肉萎缩症。后来，监管部门又批准了一些基因疗法，还批准了数十家生物技术和制药公司进行临床试验。涉及血友病、镰状细胞和肌营养不良症等多种疾病的基因治疗药物以及最新的研究也相继出现。
然而，进入2021年，基因疗法经历了一系列监管和临床上的挫折，给这个领域蒙上了阴影，基因治疗开始面临一些重要的问题，正如“青春期”经历的各种起伏。这也是科学家、生物制药公司和投资者需要面临的五个问题。同时，这些问题对于患者也非常重要。
近期备受关注的“挫折”是否是一种警告？
2020年，美国生物科技公司拜玛林制药（BioMarin）的一项针对A型血友病的基因疗法备受业界关注。然而，2020年8月18日，FDA却意外地拒绝了这项名为Roctavian的疗法，并要求拜玛林制药提供更多数据（收到CRL）。这一消息让该公司的股价在当日瞬间下跌25％。
2020年8月19日，日本制药公司安斯泰来的子公司Audentes Therapeutics宣布在其研究的AT132基因疗法临床试验中出现了第三起死亡事件。该患者参加了Audentes的罕见神经肌肉疾病XLMTM（X连锁型肌管肌病）基因治疗试验，在接受了高剂量的以AAV8（8型腺相关病毒）为载体的药物治疗一段时间后死亡。这场悲剧使人们对基因疗法的安全性看法回到了过去的恐慌状态。
在不到五个月的时间里，基因治疗领域又遭遇了两次挫折。2020年12月22日，荷兰生物制药公司UniQure的一项针对B型血友病的基因疗法被美国FDA叫停，起因是接受治疗后该患者患上了肝细胞癌；2021年1月7日，致力于罕见病精准医疗的Sarepta公司在披露一项关键研究没有达到其中一项主要目标后，其治疗杜氏肌营养不良症的最佳方法也面临着重大质疑。
在每一个案例中，所涉及的制药商都给出了乐观的解释和理由。BioMarin仍然希望其疗法获得批准；FDA现已批准Audentes恢复试验；UniQure认为，癌症病例不太可能与基因治疗相关；Sarepta认为其负面数据是由于实验设计不合理。
但综上所述，这些事件明确地提醒人们，基因治疗仍然面临着风险和不确定性。这四个事件也凸显了人们对一次性基因治疗的担忧。例如，FDA在拒绝批准Roctavian疗法时，似乎是担心基因治疗给血友病患者带来的益处会随着时间的流逝而消失。与此同时，Audentes试验中的死亡案例再次警告了有关基因疗法的高剂量问题。
总的来说，专家们仍然相信基因疗法能够兑现其承诺，只是最近发生的一些事件表明，兑现承诺的时间可能比预期的要长一些。
FDA是否提高了审评标准？
“过程就是产品”，对于基因治疗来说，已是陈词滥调了，这说明基因治疗是一种复杂的疗法，有着严格的研发标准。例如，在Spark Therapeutics申请批准Luxturna的约6万页报告中，大部分内容都涉及业内所说的“化学、制造和控制”（即CMC药学研究）。
相比之下，对于许多罕见的单基因疾病，基因治疗的原理则更为清晰。如果单个基因的突变导致疾病，那么替换或固定该基因应会带来很大的益处。
美国医疗保健投资银行Chardan的分析师Gbola Amusa将基因疗法与化学药物进行了对比，并表示：“基因医学不是工业化的偶然产物。这通常是一个工程问题。”
2020年，FDA一直在密切关注着基因（和细胞）疗法的开发。在FDA要求提供有关开发工艺的新增细节之后，Sarepta、Voyager Therapeutics、Iovance Biotherapeutics和Bluebird bio都被迫修改了研发时间进程表。
对此，Amusa补充说：“FDA向企业表示，他们必须提高自己的标准。”而对此，FDA官员则表示，大量的数据被要求提供是由于通过临床试验的公司数量急剧增加。
基因编辑股是否过热？
Chardan的分析师Geulah Livshits表示，尽管基因疗法遭受了挫折，但2020年对于基因疗法来说仍是“变革性的一年”。
人们普遍认为CRISPR基因编辑是一项科学突破，并且凭借两位基因编辑先驱Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier获得诺贝尔化学奖而获得了进一步的声誉。
图源：NobelMedia
一些生物技术企业也利用该技术取得了重要的进展，如Editas Medicine和Intellia Therapeutics首次在人体内应用了基因编辑技术。CRISPR Therapeutics及其合作伙伴Vertex利用CRISPR编辑干细胞，展示了他们的实验疗法，在两项早期研究中，前10名患有镰状细胞病或β地中海贫血的患者疗效显著。
尽管这几家公司的疗法仍处于早期阶段，但它们取得的进展引起了投资者的极大热情。CRISPR Therapeutics、Editas和Intellia的市值总计近250亿美元（原文写作时）。
Beam Therapeutics是一家使用更精确的基因编辑技术的创业公司，市值接近60亿美元。该公司的首席执行官John Evans表示：“基因疗法确实将发挥重要作用，但是我认为，在过去的大约一年中，人们越来越意识到，大多数情况下，大家宁愿对有问题的基因进行编辑，而不是添加额外的基因。”
而Loncar Investments首席执行官Brad Loncar则认为，许多公司都在开发针对类似疾病的疗法，最常见的就是镰状细胞病和β地中海贫血，所以在这方面再进行布局可能为时已晚。
随着估值越来越高，基因编辑公司股价的大幅上涨可能无法持续。例如，最近有一些公司的股价上涨似乎是由投资者通过交易所交易基金中流动的资金推动的，而不是来自那些早期的投资者。
新创业公司能否开发出更好的工具？
为了用功能基因替换有缺陷的基因，科学家们大多倾向于使用腺相关病毒（AAV）或慢病毒，以将遗传指令信息安全地递送到细胞中。AAV通常用于输注治疗，而慢病毒通常用于研究从患者体内提取的细胞。
每种病毒都有各自的优缺点。例如，AAV可以在某些人群中触发预先存在的免疫防御，因此这些人不适合进行这类基因治疗。相比之下，慢病毒可以直接将其DNA整合到其感染细胞的基因组中，这在某些方面是有利的，但也存在不利的方面。
在数十年的基因疗法研究中，科学家们已经找到了调整和优化这些病毒载体的方法，以更好地满足他们的需要，但是基本工具仍然是相同的。Jim Wilson是基因疗法的先驱，1999年美国18岁男孩Jesse Gelsinger在一项基因治疗的临床试验中不幸去世，当时正是他主持了那项研究。2019年，他在STAT会议上表示对病毒载体研究进展的缓慢感到“有些失望”。
随着越来越多的基因疗法进入临床试验阶段，当前病毒载体的局限性也变得越来越明显。但是，研究的步伐可能还在加快。最近，许多致力于构建更好的递送工具的公司已经上市，包括生物技术公司Dyno Therapeutics，以及在首次公开募股（IPO）中筹集了2.22亿美元的4DMolecular Therapeutics。
一些大型企业也对此产生了兴趣，如罗氏（Roche），萨瑞塔（Sarepta）和诺华（Novartis）都与Dyno开展了合作。
同时，在基因编辑领域，一些研究人员也在开发切割DNA的新方法，而Beam Therapeutics等公司正在共同推进开发不同的编辑方法。
大型药企的赌注会有结果吗？
在过去的几年中，制药公司投入了数十亿美元用于基因治疗，几乎所有的大型跨国制药公司都开展了相关的研究工作。
2020年也是如此，拜耳和礼来进行了大规模收购，辉瑞、诺华、强生、渤健和UCB进行了一系列较小规模的投资。CSL Behring以其血浆制品而闻名，2020年6月24日，该公司斥资近十亿美元购买了UniQure最先进的基因疗法，即B型血友病疗法。
从2018年到2020年，花在与基因或细胞疗法有关的生物技术上的资金至少有300亿美元。这些交易都基于良好的前景和令人信服的科学依据，但最终人们还是押注了一次性基因治疗，因为可以扩大规模并商业化，继而成为有利可图的业务。
许多被收购的公司正在为那些只有数百或数千人患病的罕见病开发疗法。不过也有少数企业瞄准了更普遍的疾病，如影响数百万人的帕金森氏病。
Loncar表示：“基因治疗要满足我们的崇高期望，不仅是对投资者，而且是对社会，它必须从这些极为罕见的疾病中取得飞跃。”
从商业的角度来看，2020年，美国市场上几种基因疗法的业绩喜忧参半。现在看来，Spark Therapeutics的Luxturna是一种利基产品；诺华的Zolgensma用途更广泛，一年来它为诺华带来了约10亿美元的利润；同时，来自诺华和吉利德的两种细胞疗法也一直在努力扩大影响力。
基因治疗目前最大的商业试验预计将在2021年进行，但是基因疗法在定价、报销和患者准入方面仍然面临巨大的挑战。
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