天津市食品药品监督管理局关于印发天津市医疗机构制剂注册管理办法实施细则的通知

天津市食品药品监督管理局关于印发天津市医疗机构制剂注册管理办法实施细则的通知

津食药监注[2014]202号

2014年7月1日

各分局、滨海新区局、市药品检验所、市药品审评中心，各有关医疗机构：

　　新修订的《天津市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》已经天津市食品药品监督管理局2014年第6次局长办公会议审议通过，现印发给你们，请遵照执行。

　　天津市医疗机构制剂注册管理办法实施细则

　　第一章 总 则

　　第一条 为加强医疗机构制剂（以下简称：制剂）管理，规范制剂的注册申报与审批，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》、《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的规定，制定本实施细则（以下简称：《细则》）。

　　第二条 天津市辖区内申请制剂注册、制剂调剂以及注册审批、技术审评、复核检验和监督管理，适用本《细则》。

　　第三条 天津市食品药品监督管理局（以下简称：市局）主管全市制剂注册申请的受理、审核与审批；负责组织对制剂注册申请进行现场检查、技术审评和技术复核。

　　第四条 医疗机构制剂注册是指市局根据制剂注册申请人的申请，依照法定程序，对拟配制制剂的安全性、有效性和质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

　　第二章 制剂注册基本要求

　　第五条 制剂注册申请人（以下简称：申请人）是指提出制剂注册申请并承担法律责任的医疗机构。

　　第六条 申请人须持有《医疗机构执业许可证》、《医疗机构制剂许可证》，方可申请配制《医疗机构制剂许可证》规定剂型范围内的制剂。
　　持有《医疗机构执业许可证》，但未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构可以申请配制中药制剂，但是必须同时提出委托配制制剂的申请。
　　接受委托配制制剂的单位应当是取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者通过《药品生产质量管理规范》认证的药品生产企业，委托配制的制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或通过《药品生产质量管理规范》认证的范围一致。

　　第七条 申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明制剂的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。

　　第八条 医疗机构办理制剂注册事务的人员应为相应专业的技术人员，熟悉制剂注册管理的法律、法规及相关技术要求。

　　第九条 医疗机构制剂注册申请包括新制剂注册、已有标准制剂注册、补充申请及再注册申请。

　　第十条 新制剂注册是指未曾在我市医疗机构配制和使用的制剂的注册申请。申请新制剂注册，应当进行临床试验。
　　已经批准配制的制剂改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症按照新制剂注册的程序申报。
　　已有标准制剂注册是指申请配制已有同品种获得制剂批准文号的化学药制剂。
　　补充申请是指制剂注册申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。
　　再注册申请是指制剂批准证明文件有效期满后申请人拟继续配制该制剂的注册申请。
　　医疗机构申报以上各类注册申请，应按照相应要求报送资料并填写申请表。

　　第十一条 医疗机构制剂的名称，应当符合国家食品药品监督管理总局颁布的药品命名原则，不得使用商品名称。

　　第十二条 医疗机构配制制剂所用化学原料药及实施批准文号管理的中药材、中药饮片必须取得药品批准文号，并符合法定的药品标准。

　　第十三条 医疗机构配制制剂使用的辅料和直接接触制剂的包装材料、容器等，应当符合国家食品药品监督管理总局有关辅料、直接接触药品的包装材料和容器的管理规定。

　　第十四条 医疗机构制剂的说明书和包装标签应当符合国家食品药品监督管理总局有关药品说明书和包装标签管理规定的要求，在批准制剂注册时一并予以核准，并需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”。

　　第三章 制剂注册受理审批及时限

　　第十五条 市局负责受理、审核和审批辖区内医疗机构制剂的注册申请。
　　市局应对申报资料进行形式审查，符合要求的，予以受理，出具医疗机构制剂注册受理通知书；不符合要求的，应当自收到申报资料之日起5日内书面通知申请人，并说明理由。逾期未通知申请人的，自收到资料之日起即为受理。

　　第十六条 市局应当按照要求对临床前研究和临床试验进行现场核查，对批准注册前的配制现场进行检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。
　　现场核查应当自受理申请之日起10日内完成，并抽取连续3个批号、3倍检验用量的样品，通知药品检验机构进行技术复核及样品检验。

　　第十七条 需要进行技术审评的制剂注册申请，市局应当自受理申请之日起5日内将有关资料转至天津市药品审评中心（以下简称：审评中心），审评中心收到资料后，应当按照相关技术要求，在30日内完成技术审评并出具审评意见报送市局。
　　在技术审评过程中需要申请人补充资料的，审评中心应当一次性发出补充资料通知，申请人对补充资料通知内容提出异议的，应当听取申请人的陈述意见。申请人应在50日内按照要求一次性完成补充资料。收到补充资料后，审评中心应当在10日内完成技术审评并出具审评意见报送市局。

　　第十八条 药品检验机构应当在40日内完成技术复核和样品检验，出具质量标准复核意见和检验报告书报送市局。

　　第十九条 市局收到审评中心的审评意见及药品检验机构的技术复核意见后，应当结合现场核查及检查情况，在10日内提出综合审查意见，作出审批决定。符合规定的，核发相应批件：
　　（一）申请制剂临床试验的，核发《天津市医疗机构制剂临床研究批件》；
　　（二）申请制剂注册的，核发《天津市医疗机构制剂注册批件》，并核发制剂批准文号；医疗机构制剂批准文号格式为：
　　中药制剂批准文号：津药制字Z＋4位年号＋4位顺序号。
　　化学制剂批准文号：津药制字H＋4位年号＋4位顺序号。
　　（三）申请制剂补充申请的，核发《天津市医疗机构制剂补充申请批件》；
　　（四）申请制剂再注册的，核发《天津市医疗机构制剂再注册批件》。
　　不符合规定的，核发《医疗机构制剂注册审批意见通知件》，并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。

　　第二十条 《天津市医疗机构制剂注册批件》和《天津市医疗机构制剂再注册批件》应于批准之日起10日内报国家食品药品监督管理总局备案。

　　第四章 临床前研究及临床试验

　　第二十一条 为申请制剂注册而进行的临床前研究，包括处方筛选、剂型选择、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等研究。
　　制剂临床前研究应当参照国家食品药品监督管理总局发布的有关技术指导原则进行。

　　第二十二条 申请人完成制剂临床前研究后，应向市局提出制剂临床试验申请，填写《医疗机构制剂注册申请表》（附件1）并按照要求报送有关资料。

　　第二十三条 医疗机构制剂的临床研究，必须经过市局批准，取得《天津市医疗机构制剂临床研究批件》后方可实施。

　　第二十四条 制剂临床试验机构应具备与制剂临床研究相适应的诊疗学科、组织机构和研究人员。市局可以根据制剂审评情况，确定临床试验受试例数，一般不得少于60例，至少应在两家临床试验机构进行。

　　第二十五条 申请人应制订科学、合理的临床试验方案，经过伦理委员会审查同意并取得受试者知情同意书，按照《药物临床试验质量管理规范》的要求进行临床试验。经伦理委员会审查批准后实施的临床试验方案应当报送市局。

　　第二十六条 临床试验中出现大范围、非预期的不良反应及严重不良事件或者有证据证明临床试验用制剂存在质量问题的，市局可以采取紧急控制措施，责令暂停或终止临床试验，临床试验单位必须立即停止临床试验。

　　第二十七条 临床研究用的制剂，应当按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》或《药品生产质量管理规范》的要求配制，按照市局审定的质量标准检验合格后方可用于临床试验。申请人对临床试验用制剂的质量负责。

　　第五章 制剂注册

　　第二十八条 申请人完成制剂临床试验后，应向市局提出新制剂注册申请，填写《医疗机构制剂注册申请表》（附件1），并按照要求报送有关资料。

　　第二十九条 申请配制已有标准制剂的，可以免于临床试验，按照新制剂注册申请程序申报。

　　第三十条 申请人获准注册并取得制剂批准文号后方可配制制剂。

　　第六章 制剂补充申请

　　第三十一条 医疗机构配制制剂，应当严格执行经批准的质量标准，不得擅自变更处方、工艺、配制地点和委托配制单位等。需要变更的，申请人应向市局提出补充申请，填写《医疗机构制剂补充申请表》（附件2），并按照要求报送有关资料，经批准后方可执行。

　　第三十二条 申请人应当参照有关技术指导原则，评估变更事项对制剂安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。

　　第三十三条 涉及以下变更的，应当提出补充申请：
　　（一）变更制剂规格；
　　（二）变更处方中已有药用要求的辅料；
　　（三）改变服用剂量（不改变给药途径）；
　　（四）变更制剂配制工艺；
　　（五）修改制剂质量标准；
　　（六）变更制剂的有效期；
　　（七）变更直接接触制剂的包装材料或者容器；
　　（八）变更制剂包装规格；
　　（九）修改制剂说明书及标签；
　　（十）变更制剂配制地点；
　　（十一）变更制剂委托配制单位；
　　（十二）变更制剂所属医疗机构的名称；
　　（十三）变更制剂所属医疗机构。

　　第三十四条 变更制剂规格、修改制剂质量标准等补充申请，应由药品检验机构进行质量标准复核。
　　变更制剂配制工艺和变更制剂配制地点等可能影响制剂质量的补充申请，市局应组织进行配制现场检查并抽取三批样品，药品检验机构应当对抽取的样品进行检验。

　　第三十五条 申请人应当跟踪制剂使用过程中的安全性、有效性和质量可控性的情况，及时提出相应的补充申请。

　　第七章 制剂再注册申请

　　第三十六条 制剂批准文号的有效期为3年。有效期满，需要继续配制的，申请人应当在有效期届满前3个月提出再注册申请。

　　第三十七条 制剂再注册申请由制剂批准文号的持有人向市局提出，填写《医疗机构制剂再注册申请表》（附件3），并按照要求报送有关资料。

　　第三十八条 制剂批准文号有效期内，医疗机构应对制剂的安全性、有效性及质量控制情况等进行系统评价并提出报告。

　　第三十九条 市局应当自制剂再注册申请受理之日起30日内对申报资料进行审查，符合规定的，予以再注册，不符合规定的，不予再注册。

　　第四十条 有下列情形之一的，市局不予再注册：
　　（一）未在规定时间内提出再注册申请的；
　　（二）按照本办法应予撤销批准文号的：
　　（三）不具备医疗机构制剂配制条件的；
　　（四）市场上已有供应的品种：
　　（五）其他不符合有关规定的情形。

　　第八章 制剂质量标准

　　第四十一条 制剂质量标准是为保证制剂质量所制定的质量指标、检验方法以及配制工艺等的技术要求，包括《中国医院制剂规范》、《天津市医疗机构制剂规范》和天津市医疗机构制剂注册标准。

　　第四十二条 天津市医疗机构制剂注册标准，是指市局批准给申请人特定制剂的质量标准，配制该制剂的医疗机构必须执行该注册标准。制剂注册标准不得低于中国药典的技术要求。
　　制剂注册标准编号格式为ZJBZxxxxxx。即制剂标准的汉语拼音字头+4位年号+2位序号。

　　第四十三条 《天津市医疗机构制剂规范》每五年修订一次，收载经批准的制剂质量标准。市局在组织修订《天津市医疗机构制剂规范》时，可根据制剂质量控制要求，对原制剂质量标准进行评价，必要时提出质量标准提高的要求。

　　第四十四条 临床试验用制剂的质量标准为暂行标准，在批准该制剂进行临床研究时，作为制剂临床研究批件的附件核发，用于临床试验的制剂应符合该暂行标准的规定。

　　第四十五条 制剂质量标准的项目及其检验方法的设定，应当符合中国药典的基本要求、国家食品药品监督管理总局发布的技术指导原则及国家药品标准编写原则。

　　第四十六条 市局及审评中心、药品检验所对申请人提交的质量标准等技术资料负有保密的责任。

　　第九章 制剂调剂管理

　　第四十七条 医疗机构制剂一般不得在医疗机构之间调剂使用。特殊情况下，须经市局批准，仅限在卫生行政主管部门组织评定的一级以上医疗机构之间调剂。

　　第四十八条 制剂的调剂使用，应由调入制剂的医疗机构向市局提出申请，填写《医疗机构制剂调剂使用申请表》（附件4），并按照要求报送有关资料。

　　第四十九条 市局负责受理和审批医疗机构制剂的调剂申请。
　　市局应当自受理之日起7日内就是否同意制剂调剂申请作出决定。批准同意调剂使用的，核发《天津市医疗机构制剂调剂使用批件》，同时抄送调出制剂的医疗机构。不同意调剂使用的，核发《医疗机构制剂调剂审批意见通知件》，并说明理由。

　　第五十条 《天津市医疗机构制剂调剂使用批件》应同时抄送承担日常监管工作的食品药品监督管理部门。

　　第五十一条 《天津市医疗机构制剂调剂使用批件》为一次性有效批件。申请人应在批件有效期内，按照批准调剂的制剂品种和数量，一次完成调剂，不得超出规定的期限、数量和范围。

　　第五十二条 我市医疗机构和军队医疗机构之间的制剂调剂，应经市局批准。同时必须遵守《中国人民解放军实施<中华人民共和国药品管理法>办法》的有关规定。

　　第五十三条 持有制剂批准文号的医疗机构应当对调剂使用的制剂质量负责。调入制剂的医疗机构应当严格按照制剂的说明书使用制剂，并对超范围使用或者使用不当造成的不良后果承担责任。

　　第五十四条 调出和调入制剂的医疗机构均须建立完整的制剂调剂档案，详细记录所调制剂的品种、规格、批号、数量、调剂日期及批件有效期等信息。制剂的调剂档案应保存两年备查。

　　第十章 制剂监督管理

　　第五十五条 对临床使用过程中出现严重不良反应，并确认对人体健康造成危害的制剂，市局应当责令医疗机构停止配制，并撤销其批准证明文件，注销制剂批准文号。
　　已被注销批准文号的医疗机构制剂，不得配制和使用；已经配制的，由市局监督销毁。

　　第五十六条 医疗机构应当密切注意观察制剂不良反应，并按照国家食品药品监督管理总局的有关规定报告和处理。

　　第五十七条制剂注册过程中发生专利权纠纷的，按照有关专利的法律法规办理。已经取得批准文号的，市局依专利权人的申请，依法注销侵权人的制剂批准文号。

　　第五十八条 申请人获得制剂批准文号后，应当按照市局批准的配制工艺配制。食品药品监督管理部门根据批准的配制工艺和质量标准对申请人的配制情况实施监督检查。

　　第五十九条 医疗机构不再具有配制制剂的资格或者条件时，其委托配制的中药制剂如需继续配制，可按照变更制剂委托配制单位提出补充申请。

　　第六十条 具有下列情形之一的，市局注销制剂批准文号，并予以公布：
　　（一）制剂批准证明文件的有效期未满，申请人自行提出注销制剂批准文号的；
　　（二）按照本细则第三十九条的规定不予再注册的；
　　（三）《医疗机构制剂许可证》被依法吊销或者缴销的；
　　（四）出现严重不良反应，撤销制剂批准证明文件的；
　　（五）其它依法应当撤销制剂批准证明文件的。

　　第十一章 附 则

　　第六十一条 下列情况不纳入医疗机构中药制剂管理范围：
　　一、中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用。
　　二、鲜药榨汁。
　　三、受患者委托，按医师处方（一人一方）应用中药传统工艺加工而成的制品。

　　第六十二条 新制剂临床试验、新制剂注册、制剂补充申请、制剂再注册以及制剂调剂申请的申报资料要求分别见本《细则》附件5、6、7、8、9。

　　第六十三条 本《细则》规定的行政机关实施行政许可的期限以工作日计算，不含法定节假日。

　　第六十四条 本《细则》自2014年7月1日起施行，有效期为5年。市局于2009年9月1日颁布的《天津市医疗机构制剂注册管理办法实施细则》同时废止。