过去二十年：大型药企的ADC专利布局

6831件专利申请

美国榜首，中国不逊色

在总共6831件专利申请当中，美国(US)占整体申请量的38.7%，欧洲(EP)、中国(CN)、日本(JP)和韩国(KR)分别占17.6%、17.4%、17.1%和9.2% (图1左)。

在具体技术分布审查中，CPC (Cooperative Patent Classification)分类代码A61K48/00拥有最多的专利，总计3941项，涉及治疗遗传性疾病的药物制剂。此外，A61P35/00 (抗肿瘤剂)和C12N15/86 (与突变或基因工程相关的DNA，包括重组DNA技术和用于引入外源遗传物质的载体，专为宿主细胞特别是真核细胞和病毒载体设计)拥有2713和2033个专利的分布。紧随其后的是A61K38/00 (含肽的药物制剂)和A61K2039/505 (抗体组合物、含有抗原或抗体的药物组合物)，其专利分布分别为1528件和1429件。以上数据表明基因治疗和蛋白质治疗技术在专利领域占据主导地位。

对美国、日本、欧洲、中国和韩国专利局在2000年1月1日至2023年11月13日期间与ADC疗法相关的专利申请和注册进行趋势分析。ADC疗法的技术分类系统包括主要类别“抗体药物偶联物”以及侧重于“Linker-payload”的子技术。基于总共6649件专利申请，调查结果显示，美国占据主导地位，所占份额最高，为28.9%，其次是中国(23.3%)、欧洲(18.5%)、日本(16.5%)和韩国(12.9%) (图1右)。

分析年度专利申请趋势，过去二十年共计提交6649件专利申请，年均增长15.3%，申请量从2002年的38件增加到2021年的719件。值得注意的是，对于在三个或更多国家(美国、欧洲、中国、日本和韩国)同时申请的专利，趋势反映专利申请的整体增长，年均增长15.5%，从2002年的23件增加到2021年的354件。图2直观地呈现了历年主要国家ADC疗法专利申请的变化情况。

大部分ADC专利为抗肿瘤药物

按照CPC分类对ADC治疗技术的详细分布进行分析，大多数专利(总计4264件)属于A61P35/00 (抗肿瘤药物)。此外，专利分布在特定类别中：A61K47/6803项下3443件(具有所用活性成分特征的药物制剂：由药理或治疗活性定义的药物-抗体)，A61K47/6849项下的2333件(具有活性成分特征的药物制剂，使用针对受体、细胞表面抗原或细胞表面决定簇的抗体)，A61K2039/505项下的1890件(抗体的成分：含有抗原或抗体的药物组合物，用于免疫分析的物质)，以及A61K47/6851项下的1841件(具有特征的药物制剂，使用的活性成分：针对肿瘤细胞决定簇的抗体)。

第一三共领先

Seattle Genetics随后

针对ADC治疗领域全球专利申请人进行分析，如图3左所示，第一三共公司(Daiichi Sankyo Inc.)以277项专利申请领先，其次是Seattle Genetics Inc.，拥有253项专利申请，Genentech Inc.拥有228项专利申请。就申请人近期的申请活跃程度而言，Regeneron Pharma Inc.以最高的活动率脱颖而出，达到85.6%，其次是Seagen Inc.和AbbVie Inc.，分别为68.8%和66.3% (图3右)。

图3.头部药企专利申请数量及其申请活跃度

下面，我们根据全球ADC疗法主要专利申请人的主要专利组合进行简要分析。

美国Regeneron Pharma (再生元)公司20年来共申请专利4576项，在ADC治疗领域拥有132项专利，表明ADC治疗领域的研发集中度为2.88%。

近5年来，他们共计申请专利2653项，在ADC治疗领域申请119项专利，这表明近5年来Regeneron Pharma Inc.正在进行持续的ADC研发和专利权活动。

Regeneron Pharma Inc.拥有的与ADC疗法相关的多项专利涉及Verrucarin A衍生物与ADC、蛋白质-药物缀合物、利福霉素类似物与ADC、环糊精蛋白质-药物缀合物、抗MUC16 ADC、抗GLP-1 ATDC (antibody-tethered drug conjugates, WO2022056494A1/WO2023173132A1)和硒抗体偶联物等，这些专利涵盖了多种药物有效载荷以及与特定抗体的偶联技术。

Regeneron Pharma Inc.已在美国、日本、韩国和其他国家申请或持有利用这些技术的ADC专利。Regeneron Pharma Inc.持有的主要专利详见表1。

表1 Regeneron Pharma Inc.关于ADC疗法的专利分布

Seagen Inc.在过去20年总共申请167项专利，在ADC治疗领域，他们拥有91项专利，技术集中度为54.49%。

特别值得注意的是他们在过去5年内在ADC治疗领域申请了76项专利，这表明Seagen Inc.正在进行持续的ADC研发工作和积极的专利申请，近5年ADC治疗领域研发集中度为83.52%。

Seagen Inc.最近持有的ADC专利，可以发现其重点关注与ADC疗法不同要素相关的各种改进，涉及ADC联合治疗、免疫反应调节、亲水性抗体-药物偶联物、B7-H4 ADC、抗PD-1抗体与抗CD30抗体的组合，以及葡萄糖醛酸酶-连接子-药物偶联物。Seagen Inc.的主要专利列表如表2所示。

表2. Seagen Inc.关于ADC疗法的专利分布

Seagen Inc.的独特之处在于专利权转让。分析发现Seagen Inc.与多家研究机构建立合作关系开发ADC疗法。Seagen Inc.通过专利权转让与Seattle Genetics和Agensys Inc.保持合作研究关系，相关的专利现状如表3所示，内容涉及抗liv-1抗体、靶向191p4d12蛋白ADC和新肿瘤Marker在ADC开发中的应用等。

表3. Seagen Inc.与合作研究机构的ADC疗法专利分布

AbbVie Pharmaceuticals Inc近20年来共申请专利2851项，在ADC疗法领域拥有170项专利，技术集中度为5.96%。近5年ADC治疗领域专利申请量为121件，近期研发集中度为71.18%，这表明ADC疗法领域的研究和开发同样受到显著关注。

审查AbbVie Pharmaceuticals Inc专利持有量的最新技术内容发现该公司注重研发，特别是改进抗体技术和药物偶联物。具体专注领域包括抗EGFR抗体和ADC及其制剂、抗c-Met ADC、抗CD98抗体及其ADC和等。AbbVie Pharmaceuticals Inc持有的关键专利列表如表4所示。

表4. AbbVie Pharmaceuticals Inc关于ADC疗法的专利分布

Pfizer Inc.是一家拥有多种已获批准的ADC治疗产品并在该领域拥有核心战略技术要点的公司，拥有多项重要的专利组合。在过去20年里，Pfizer Inc.共申请专利7555项，其中ADC治疗领域专利172项，技术集中度为2.28%；近五年来，Pfizer Inc.在ADC治疗领域申请60项专利，近期研发集中度达到34.88%。

虽然近期的技术集中度看似相对较低，但Pfizer Inc.却拥有相当大的数量竞争力和技术优势，这表明Pfizer Inc.仍将重点放在ADC治疗领域的研发上。分析Pfizer Inc.近期专利技术内容可以发现，Pfizer Inc.专利主要集中于治疗性抗体及其应用的研发，包括细胞毒性肽及其ADC、抗PTK7 ADC、抗CXCR4抗体及其ADC双功能细胞毒性药物、治疗性抗体、剪接抑素类似物及其制备方法。Pfizer Inc.持有的主要专利如表5所示。2023年3月13日，Pfizer Inc.以430亿美元成功收购Seagen Inc.。

表5. Pfizer Inc.关于ADC疗法的专利分布

过去五年标志着ADC疗法的研发集中度和专利申请量大幅上升。引领这一技术前沿的包括Pfizer Inc.、AbbVie Pharmaceuticals Inc、Regeneron Pharma和 Seagen Inc.。ADC技术虽然在癌症治疗方面充满希望，但也面临着影响其临床成功的重大挑战，包括抗原表达差异、肿瘤异质性、脱靶毒性、免疫原性和药代动力学等问题。有效解决这些问题需要采用涉及分子生物学、药理学和临床医学的多学科方法。ADC技术的持续研究和创新致力于通过增强抗体稳定性、优化有效载荷选择、改进连接子偶联方法以及探索与纳米技术的协同作用来克服这些障碍。跨学科的合作是不可或缺的，在释放ADC在癌症治疗中的全部潜力方面发挥着关键作用，加深研发者对挑战和机遇的理解，最终推动进步，提高ADC在抗癌及其他治疗领域的疗效和安全性。

参考资料：

[1]Choi, Y., Y. Choi, and S. Hong, Recent Technological and Intellectual Property Trends in Antibody-Drug Conjugate Research. Pharmaceutics, 2024. 16(2).