我国是仿制药大国，目前为止，绝大多数药企仍为仿制药企业。仿制药是用于对原研药进行功能替代，并体现价格优势的替代品，其使命之一，是与原研药的疗效一致。倘若仿制药出现了异于原研药的疗效特征，有两种表现：无效（低效），或者不良反应。这两种问题的根源在哪里，BE试验的结果对于判断仿制药与原研药的等效，是否有绝对价值？笔者在此进行浅要论述。
一、 无效
无效（低效）的问题，多出在口服制剂上；而血管给药的药物，无效（低效）的比率远低于口服制剂。这无疑说明：问题在于药物吸收。如无效（低效），则说明血药浓度低于原研药，药物吸收不足。口服制剂的玄机，也是制剂人员的炫技场，就在这里：能把一个药物的口服吸收调整到需要的水平。如何通过处方工艺将药物的口服吸收调整到需要的水平，是制药工业的核心技术，在这里无法全面阐述，因其为细化的专业问题，并涉及到多学科综合知识的运用。值得提及的是，仿制药的吸收的调整，无需更多的考量，诸如给药次数，量效关系，生物利用度，药物半衰期，等等。仿制药吸收调整仅有一个目的，即与原研药一致。原研生物利用度是2%，仿制药无需提高为5%；原研有很窄的治疗窗，仿制药无需通过研究放宽治疗窗；因此，针对仿制药，过多的强调化合物的理化性质和体内特征，甚至考察二者的相关性，非但不是捷径，甚至并无实际价值。
二、 不良反应
药品的不良反应，极大的概率不可能是由杂质造成的，极大的概率不可能是由杂质造成的，极大的概率不可能是由杂质造成的。药品的不良反应，主要原因有两种：1. 药物本身的特性------华法林易引发出血，氯雷他定引起嗜睡------这是无法改变的；2. 血药浓度------倘若血药浓度超出了安全阈，自然引发不良反应------地高辛的用量不好会导致心律失常，维生素D吃多了口腔黏膜会脱落。可见，对于仿制药来讲， 出现了与原研药不一致的不良反应，是第2种原因。此时需要控制的，是制剂质量，而非杂质。
还需要额外提到一种不良反应，注射液的不良反应。这往往是由于注射液在输液过程中出现了配伍问题------由于处方组成不对，在配伍过程中出现了配伍反应，出现了肉眼不可见的沉淀；或者在使用过程中有极小的微粒混入注射液；或者早期的时候甚至有热原控制不好的情况，因而出现的输液反应------输液反应有时甚至有生命安全风险，这不是我们定义的脏器功能性的不良反应。这仍然是制剂的问题，不是杂质的问题。以我们目前的杂质研究水平，无论是口服制剂还是注射剂，对杂质的控制均已足够。（某难溶性药物的注射液，需使用吐温80增溶，一旦更换其他增溶剂，或者调整吐温80的用量，样品会迅速的出现可见异物超标的问题。藉此，笔者也提示各位研究人员，注射剂，请万勿随意改动处方组成及用量）
（切勿再继续加码杂质。杂质的过度研究，消耗了合成人员和分析人员的大量精力，消耗了企业可观的采购经费，给本就受集采影响的企业带来了更进一步的压力。此外，起始物料的过度延长（都快延成无机物了），甚至在一定程度上剥夺了中间体供应商的生存空间，而给原料药生产企业继续加码。这是否将会对整个医药工业产业的平衡造成破坏？）
综上可见，无论是无效（低效）的问题，还是不良反应的问题，根本问题在于血药浓度的问题，仿制药与原研药，如若血药浓度能达到一致，则可实现疗效一致。因此，BE成为现行判断仿制药等效的金标准。
实际上，BE作为评价仿制药与原研药生物等效性的金标准，有一定的局限性。众所周知，BE试验需要的是健康的，青壮年受试者完成；而实际应用中，药物往往需要在年老体弱患者身上使用，二者体能上的差异，将在一定程度上影响BE结论的可靠性。BE试验中，青壮年受试者的体能，由于其胃肠道蠕动功能、吸收能力强，矫正了药物溶解不良，吸收不好，血药浓度偏低的问题，弱化了低效（无效）的可能；同样，由于青壮年的肝肾功能较强，药物的首过及代谢排泄均较多，这种体能可以弱化血药浓度偏高的问题。至此，无论是血药浓度偏低（无效），偏高（不良反应），在BE的青壮年受试者中都可以被弱化；相对的，在年老体弱人群中则是强化的。另一方面，现行的BE合格的标准是80-125%，倘若某品种BE试验以临界值通过，本已具有一定的不等效倾向，此时，倘若年老体弱者，服用了这类BE“临界”的药物，则出现仿制药效果不理想的可能就变大。BE试验受试者身体机能与现实使用者有别，以及BE结果边缘值，二者的交互影响，可能造成BE合格的仿制药，在实际应用中出现与试验结果不一致的情形。
目前，除BE外，尚未有其他的质控手段，加强仿制药生物等效性的判断。应该如何规避BE试验的局限性呢？笔者有如下判断。
1. 加强药品的质量控制
“产品的质量是设计出来的，不是检验出来的”，这句话不全对。产品质量是设计出来的不假，但产品质量需要准确的检验手段，才能确定是否符合预期。用一个筛子去筛面粉，和用一个渔网去筛面粉，筛的结果是不一样的。不知道各位同仁是否注意到，一致性评价后的产品，最终提交的产品质量标准，与原有的质量标准并无差别，或者几无差别？既然如此，为何要进行一次一致性评价呢？因此，在质控问题上，应有更为严格，特异的质控项，来体现药物的核心质量特性。在产品生产的过程中，会涉及到各种变更。这些变更，有的将直接影响产品质量。举两个例子：相信做过制剂的同仁均有体会，某些进口的辅料和国产的辅料有较明显的差异，某些国产的粘合剂和进口的粘合剂比较，产品的溶出速率有很明显的差距；同样一个品种，同样的生产工艺，批量由10万片扩为50万片，得到的产品，溶出曲线是不一样的；甚至由于设备的更换，固体制剂的硬度、脆碎度等都会有所改变。这些改变，是否影响到产品的效果，是否与原有工艺批量对应的BE结果一致？没有确切的答案。笔者相信变更与疗效有相关性，否则如果10万片与50万片的BE视同一致，那是否可以做1000片等同10万片，进而等同50万片。变更带来的质量影响，需要合适的质控标准。找到合适的“筛网”，控制产品的质量，是仿制药生产过程中质量可靠的重要保障。（注：溶出曲线是产品质量的核心标准之一，而非溶出度。可能有的同仁会说：“我的曲线都对上了，为什么还***？”笔者想说： “不，你没有”，你并没有找到真正有区分力的曲线。不是所有的药物，都拥有同样的四条用于模拟体内pH值的特征曲线。甚至，每一个药物都有其特定的溶出曲线。不再赘述）。
2. 合理的调整BE的合格范围
正如前述，BE的弱点在于试验结果临界值与使用者体能状态的叠加。若期寄通过BE对仿制药效果不理想的情况进行改善，笔者认为，此时，合理的修正BE的合格接受范围，有一定的价值。但是，这将是对制剂水平的更高一级的挑战。通过有效的体外质量控制，和对BE结果的严格控制，将在一定程度上规避BE结果代表性差的问题。国内的仿制药一致性评价工作，在如火如荼的进行了5年后，成果喜人，为数不菲的通过一致性评价的仿制药进入了国家集采，并应用于临床。相信下一步，随着经验的增长，仿制药的研究将进入更理性的阶段。作为一名从业人员，亟盼我们国家的仿制药能够尽快的实现全面的进口替代，这是广大药物使用者的亟需，也是医药工业水平的一个标志。各位医药界同行，你们觉得呢？欢迎留言讨论哦！
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