引言
作为认知最广泛的神经退行性疾病，阿尔茨海默症一直没有行之有效的治疗药物，6月3日，一篇发表在nature neuroscience上的文章揭示了阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）最可能接近真相的病因，溶酶体酸化障碍，但是，这和最终开发阿尔茨海默症的药物还有不小的距离。
AD大脑神经病理学改变的特征包括，Aβ蛋白沉积形成的淀粉样蛋白斑，神经原纤维缠结（过度磷酸化tau蛋白组成的胞内聚集体），突触的丧失、萎缩、神经递质系统（例如乙酰胆碱）的选择性耗竭以及路易体（少数情况），以上这些情况导致了神经元之间的信息交流障碍甚至神经元的死亡，最终导致AD。因此目前的药物开发思路主要是围绕清除β样淀粉蛋白（Aβ蛋白），调节Tau蛋白，以及ACHE（乙酰胆碱酯酶抑制剂）等这些热门的领域，但是近年来也有一些新的AD机制和治疗方法兴起，比如炎症理论，干细胞疗法和基因疗法。
阿尔茨海默病神经病理学包括含有无数淀粉样蛋白-β (Aβ) 寡聚体的细胞外淀粉样蛋白斑块和含有磷酸化tau的神经元内缠结。小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，导致神经炎症和神经病理学的扩散。
Aβ蛋白级联假说
Aβ蛋白是弥漫性和神经炎性斑块的主要蛋白质成分，其起源于淀粉样前体蛋白（APP）的蛋白水解。APP是一种1型整合跨膜蛋白，其结构中Aβ的C端部分嵌入细胞膜内。
产生Aβ蛋白需要2个连续的蛋白水解步骤，先由β-分泌酶在Aβ序列的N末端区域切割APP，产生稍短的可溶性N末端（APPsβ）和淀粉样蛋白C末端片段（C99），β-分泌酶对C99的切割释放出APP的C端50个残基，称为APP胞内结构域（AICD）和Aβ。
而在其分解过程中，细胞内的溶酶体承担了大部分的工作。溶酶体的酸化障碍导致细胞错误产生的Aβ蛋白不能正常被分解，进而撑破溶酶体，使得细胞破裂将Aβ蛋白释放到细胞外，进一步形成斑块。
Aβ蛋白可以引发一系列的信号级联反应，研究发现，其可以通过以下几条途径降低突触可塑性（突触连接强度可调节的特性（神经递质释放、细胞接受突触的敏感型等））或减少突触的密度。
- 1、与细胞朊病毒蛋白（PrPC）结合，激活Fyn激酶，然后通过NMDA型谷氨酸受体（NMDAR）途径开启对突触的长期抑制作用（LTD）。
- 2、非NMDAR途径，与PrPC和代谢型谷氨酸5受体（mGlu5Rs）形成三元复合物，导致突触可塑性受损和突触的密度下降
- 3、Aβ蛋白的积聚可间接性导致Tau蛋白在大脑区域中的累积和扩散。
- 4、Aβ蛋白可以抑制乙酰胆碱受体（ACHR），诱导LTD，导致突触传导抑制。
药物研发现状
利用单克隆抗体结合细胞外的Aβ蛋白单体/可溶性的聚集体（目前最主流的方法），防止其聚合或者激发下游信号通路。代表性的药物有百健的aducanumab，礼来的donanemab和罗氏的crenezumab。
但根据Aβ信号级联理论，在Aβ蛋白的产生，以及降解的过程，都有机会进行药物的研发。目前一些药物研发是针对APP产生Aβ蛋白过程中的β-分泌酶，研发其抑制剂（Beta secretase inhibitor/BACE），例如法兰克福大学的MH-84，默沙东的MBI-10，不过这些目前都处于临床前的研究阶段，距离成药还有一段不小的距离。
也有一些其他的研究方向，比如
- Aβ聚集抑制剂（曲米酸、鲨肌醇、PBT2）
- Aβ抗原（AN-1792、vanutide、AD02、CAD-106）
- 抗Aβ多克隆抗体（免疫球蛋白）
- γ-分泌酶抑制剂（begacestat、semagacestat和avagacestat）
- γ-分泌酶调节剂（tarenflurbil）
- β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶（BACE）抑制剂（LY2811376、LY2886721、AZD3839、verubecestat、atabecestat和lanabecestat）。
阻断其下游通路也可作为AD药物研发的新思路，比如今年6月1日发表在science上的一篇文章，揭示了mGlu5Rs的无声（SAM）变构调节剂（BMS-984923，百时美施贵宝）可以逆转阿尔茨海默小鼠的突触丢失。
也有针对NMDAR途径研发的NMDA药物，虽然这种药物对改善神经认知的效果不错，但是容易引发抑郁。
Tau蛋白假说
Tau是稳定神经元微管的微管相关蛋白（MAP）之一，主要出现在轴突中（与体树突MAP2相比）。
神经元之间的信息传递依赖于微管作为轨道，而tau蛋白与微管相结合以维持其稳定性。当tau的关键位点磷酸化（ 主要是Ser262或Ser214），Tau则从已结合的微管中释放出来，导致微管破裂和tau聚集成成对的螺旋丝（PHF）。Tau高磷酸化和神经纤维缠结是AD病理学的关键组成部分，被认为由人类大脑的上游Aβ突触病理学驱动，并与Aβ协同增效以进一步的突触丢失。
关键磷酸化位点
Tau包含一个酸性N端结构域、一个碱性和富含脯氨酸的中间结构域、一个包含三个或四个内部重复的碱性结构域和一个C端结构域。它可以在多个位点被磷酸化，其中一些调节其微管结合特性。
出现在内部重复序列两侧的两个区域中的几个Ser-Pro或Thr-Pro基序，对tau-微管相互作用只有中等影响，但可用作AD样tau磷酸化的诊断工具的。并且是脯氨酸定向激酶的靶标，例如糖原合酶激酶3、细胞周期蛋白依赖性激酶Cdk5或MAP激酶。 其他位点包括蛋白激酶A（例如Ser214）、微管亲和调节激酶（MARK，在KXGS基序处，包括Ser262、Ser356）或Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶（Ser416）的靶点。
tau蛋白物研发思路
许多异常磷酸化位点位于Ser-Pro或Thr-Pro基序上，因此针对AD-tau研发的各种抗体则是与这些磷酸化位点发生反应。
免疫学说
最近，全基因组关联研究表明，神经炎症的积累是介导AD开始和进展的遗传危险因素。在人类研究中，超过25个遗传位点与发生AD的风险有关，其中大多数主要在小胶质细胞中表达并与神经炎症有关。神经炎症可以促进Aβ蛋白的产生并且诱导tau的磷酸化。
神经炎症及其下游通路
Aβ斑块周围的小胶质被激活到促炎症状态，并分泌白细胞介素（IL）-1β。IL-1β促进神经元中可溶性淀粉样蛋白前体蛋白（sAPP）α的产生，sAPPα通过激活核因子kappa B（NF-κB）信号传导小胶质细胞中Pro-IL-1β的产生。同时，Aβ激活NLRP3炎症体，从灭活的Procaspase-1中产生激活的Caspase-1，导致小胶质细胞进一步分泌IL-1β。该循环使神经炎症事件成为慢性，并通过激活p38有丝分裂原激活蛋白激酶（p38-MAPK）途径诱导神经元中tau的高磷酸化和突触蛋白的减少。
神经病理学研究假设的小胶质细胞在阿尔茨海默病（AD）中的代表性促炎症
调节神经炎症的因子
与AD神经炎症机制有关的调节因子有，骨髓细胞-2（TREM2）跨膜蛋白（其水解裂解的减少会加剧神经炎症，是大脑微胶质活动的调节剂），富含核苷酸结合域的亮氨酸重复序列（NLR）和含有pyrin结构域3（NLRP3），含有半胱天冬酶募集结构域（ASC）的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、CD33 和 CD22 。
钙稳态调节剂
在大脑中，小胶质细胞是最丰富的免疫细胞类型，占所有免疫细胞的80%以上。而钙稳态与小胶质细胞活化密切相关，Aβ增加细胞内钙水平，这反过来又有助于小胶质细胞中NLRP3炎症小体的活化。钙稳态调节剂家族蛋白（Calhm，Calhm1，Calhm2和Calhm3）的作用在AD研究领域受到越来越多的关注。在敲除Calhm2的小鼠中，其Aβ沉淀和神经炎症都显著降低，并减轻了AD相关的认知障碍。
基因疗法
ApoE4
目前已经明确的和AD有关的基因是ApoE基因突变，特别是ApoE4基因。目前也有一些临床试验针对此基因展开。
过氧化物酶体增殖剂激活受体γ共激活剂-1α（PGC-1α）
PGC-1α主要参与调节β-APP切割酶1（BACE-1）的生产，该酶负责Aβ的生产。一项涉及接触hPGC-1α的APP23转基因小鼠的临床试验表明，小鼠的记忆力有所改善，淀粉样沉积物也有所减少。此外，由于NGF和脑源性神经营养因子的表达增加，还具有神经保护作用
CRISPR/Cas9
AD具有APP、PSEN1和PSEN2基因突变形式的易感性的遗传基础，它还与ApoE4等位基因的表达有关，这些基因位点可以作为治疗的靶点。
目前已经有一些利用CRISPR的靶点治疗研究，具体如下：
小结
越来越多的证据表明，AD 是一种异质性疾病，由超出典型教条的各种病理生理机制引起。例如，多达三分之一的临床诊断为 AD 的患者没有 Aβ 积累，而许多在死后活检中诊断为 AD 的患者并没有表现出认知障碍 。现今的理论认为，阿尔茨海默症可能和癌症一样，拥有不同的致病成因，因此识别AD的分子生物标志物以区分不同亚型，可能是开发出更有效的药物的关键，而未来差异化病因的阿尔兹海默症的治疗药物将会百花齐放。
参考来源：
[1] Alzheimer's disease: Aβ，tau and synapticdys function
[2] Tau in Alzheimer's disease
[3] Treatments for Alzheimer's disease emerge
[4] Reversal of synapse loss in Alzheimer mouse models by targeting mGluR5 to prevent synaptic tagging by C1Q
[5] Microglial Calhm2 regulates neuroinflammation and contributes to Alzheimer’s disease pathology
[6] Sustained Trem2 stabilization accelerates microglia heterogeneity and Aβ pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease
[7] Roles of microglia in Alzheimer’s disease and impact of new findings on microglial heterogeneity as a target for therapeutic intervention
[8] An update on Alzheimer's disease: Immunotherapeutic agents, stem cell therapy and gene editing
[9] Molecular subtyping of Alzheimer’s disease using RNA sequencing data reveals novel mechanisms and targets
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