抑郁症，正在成为仅次于癌症的人类第二大杀手，全球有超过3.5亿患者。你了解抑郁症吗？知道治疗抑郁症有哪些主要方式吗？都说治疗抑郁症的第一步是正视抑郁症，那今天我们就来聊聊抑郁症的病理机制以及抗抑郁药物的研发现状。
1.抑郁症的病理机制
抑郁症，是一种慢性、反复发作并且可能危及生命的精神类疾病，常表现为持续性的心境低落、悲观厌世、认知和情绪调节障碍、睡眠障碍、食欲紊乱、社交恐惧以及不明原因的身体疼痛等，呈现出高发病率、高致残率、高疾病负担以及高死亡率的特点。
据世界卫生组织统计，全世界有超过3.5亿抑郁症患者，中国的抑郁症患者有超9500万。此外全球每年有近80万人因抑郁症自杀身亡，预计到2030年，抑郁症将成为全球死亡人数最多的疾病。
尽管有多种治疗方法可用，但世卫组织报告称，只有不到 50%的人接受治疗。同时，患者若是因为严重的躯体疾病（如：心血管疾病、癌症、感染等）导致抑郁症发生，可加快发病进程和增加死亡风险。
抑郁症并非简单的功能性精神障碍，而是一种涉及遗传、心理、生物化学和社会环境等因素的疾病，基于此也形成了从不同角度阐述抑郁症病理机制的假说，主要有：
（1）遗传因素。
（2）神经递质系统：研究显示，涉及 5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的单胺能神经传递对与情绪调控力、心理应激反应、自我控制力、驱动力和认知表现有关的大脑回路具有重大影响，抑郁症患者体内单胺类神经递质水平下降，通过提高体内单胺类神经递质水平可以缓解抑郁症症状。
（3）脑源性神经营养因子（BDNF）：BNDF 是神经营养因子家族中的重要成员，其生理作用主要包括：改变突触可塑性、增加突触间联系。急性和慢性应激可导致人类抑郁症的发生发展，使啮齿动物海马区 BDNF 水平降低，而予以抗抑郁药物治疗后，患者脑内 BDNF 水平明显上升。
（4）下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴：HPA 轴是一种可以维持内稳态和应激反应应答并具有重要调节功能的内分泌轴，它控制着多种调节肽及激素的分泌。临床发现患有抑郁症的患者常出现 HPA 轴功能的亢进，主要表现为体内激素[如促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和糖皮质激素（GC）水平含量升高。
（5）炎症反应：大量研究表明，抑郁症伴随着炎症反应系统的激活，并且抑郁症患者循环中的细胞因子水平发生一定的变化，如白细胞介素（IL）及肿瘤坏死因子（TNF）分泌增多，主要表现在 TNF- α、IL-1β和IL-6水平升高。
（6）代谢组学：近年来主要发现能量代谢紊乱、肠道微生物、氨基酸代谢和脂质代谢异常与抑郁症的发生有关。目前，针对抑郁症开展了大量深入研究，但仍然无法找到其确切的发病机制。各假说切入点不同，致病机制也不尽相同，但都为阐述抑郁症病机提供了可能性。
抑郁症的治疗应达到以下三个目标：（1）提高临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率，关键在于尽早消除临床症状。（2）提高生存质量，恢复社会功能。（3）预防复发，抑郁症为高复发性疾病 (＞50%)。
2.抑郁症的治疗方式
目前，临床上治疗抑郁症主要可以通过药物治疗、心理治疗和物理治疗。
常用的抗抑郁药物种类繁多，比较常用的有单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），例如苯乙肼、异卡波肼和反苯环丙胺；三环类抗抑郁药（TCAs），例如多塞平、阿米替林、丙咪嗪、选择性的5-HT再摄取抑制剂（SSRIs），例如氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林及西酞普兰。
帕罗西汀全球药物研发情况（部分）（微信搜索"药融云小程序"进行更多数据查询）
图片来源：药融云全球药物研发数据库
MAOIs类药物主要通过抑制单胺氧化酶的释放，进而升高神经系统内 5-HT、NE 的含量，达到治疗抑郁行为的效果。TCAS 通过阻断 5-HT、NE 的再摄取发挥作用。SSRIs 可以特异性地作用于5-HT 转运体，抑制 5-HT 的重摄取，进而升高突触间隙中 5-HT 的含量，提高 5-HT 的功能。
除了上述三种抗抑郁药外，还有5-HT和NE再摄取双重抑制剂（SNRIs）、NE及DA再摄取抑制剂 (NDRIs) 和5-HT拮抗和再摄取抑制剂 (SARIs)等。
但是目前临床上常用的这些抗抑郁药临床效应滞后，通常需要2-4 周以上才能起效，甚至有一定比例的患者长期用药后仍然无法缓解。此外患者常会受到不良反应的困扰，例如 MAOIs可能产生严重的、甚至可能致命的食物和药物相互作用（包括与非处方的感冒和咳嗽药物）；TCAs 具有口渴、大便干结、血压升高等副作用；如孕妇使用SSRIs不当，可能对胎儿引起不良影响等。
在患者接受既往2 次足量、足疗程药物治疗失败后，仍然不能获得满意的临床疗效，一般称之为难治性抑郁（TRD），与非难治性的抑郁症患者相比，TRD患者生活质量更差，工作能力受损更明显，疾病负担也更重。因此临床上迫切期待新的治疗药物，以达到消除临床症状、提高生存质量、防止复发的治疗效果，给抑郁症患者提供更多的治疗选择。
抑郁症临床诊疗指南（部分）
图片来源：药融云临床诊疗指南数据库
3.抗抑郁药物的研发现状
根据药融云数据统计，全球共有2744个抑郁症研发药物（包括active 和 inactive），其中IND以上研发阶段的药物占比仅为3%，包括临床Ⅰ期37个，临床Ⅱ期38 个，临床Ⅲ期4个，申请上市3个。
数据来源：药融云全球药物研发数据库
但值得一提的是，以上研发药物中，处于研究终止状态的药物共有155个，无后续进展报道的有405个，二者占比达到 20.4%。
排名前五的热门靶点分别为IDO1、GRIN2B、GABRA1、NMDAR 和SLC6A4。国内共有723个抑郁症研发药物（包括active 和 inactive），其中IND以上研发阶段的药物占比仅为2%，包括临床Ⅰ期9个，临床Ⅱ期4个，申请上市1个。
抑郁症研发药物热门靶点TOP10
图片来源：药融云全球药物研发数据库
据悉，抗抑郁药在国内公立医疗机构的销售额近年来持续增加，2017-2021年销售额从68.4 亿元增长至87亿元。在国内抗抑郁药市场中，进口药品和合资药占据了主导地位，我国国产抗抑郁药市场占比十分低。
但令人欣喜的是，近年来不少本土企业避开拥挤的抗肿瘤药研发赛道，差异化布局精神神经领域创新药。根据药融云数据库统计，国内抑郁症研发领域已有14个药品处于获批临床及以上阶段，涉及天力士、石药集团、恩华药业、广为医药等14家企业。
天力士抑郁症药物JS1-1-01基本信息（部分）
图片来源：药融云全球药物研发数据库
随着我国发展进程加快，各种社会矛盾突出，人们的生活压力增加，抑郁症的发病率持续上升，同时就诊率和治疗率的提升，我国抗抑郁药物市场将不断扩大，预计今年抑郁症药物市场规模将达到 184.1亿。
同时，国内药企的研发能力不断增强，逐步向“仿创结合，提升创新研发能力开辟更大增长空间”转变，有望实现进口抗抑郁药的替代，抑郁药市场还有巨大的爆发空间。
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