国内首家：IPHASE ABC家族BCRP转运体膜囊泡研发成功！

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2024/10/24

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P-gp ABCG2 他莫昔芬奥美拉唑华东师范大学

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乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein /ATP-binding cassette subfamily G member 2，BCRP/ABCG2) 是ATP结合盒式转运蛋白超家族(ATP-binding cassette transporter，ABC) 的成员，是近年来发现的与肿瘤多药耐药和药物-药物相互作用相关的一种新的药物外排泵，主要功能是限制其底物的肠道吸收、透过血脑屏障或胎盘屏障，实现机体生理屏障的作用。鉴于其对药物代谢动力学的重要作用，美国、欧洲和中国的药品监管部门相继出台指导原则，将转运体介导的DDI研究列为评价新药安全性和有效性的重要指标，也明确指出应应研究该化合物与BCRP转运体的相互作用，为体内研究提供参考。

基于以上需求，IPHASE/汇智和源继成功研发SLC转运体细胞，包括OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K和ABC转运囊泡P-gp后，又推出国内首家BCRP转运体膜囊泡产品，助力新药研发。

BCRP简介

BCRP是继 P-gp 和 MRP1 耐药蛋白之后发现的第三大外排转运蛋白，于1998年首次从耐米托蒽醌、阿霉素和柔红霉素的MCF-7人乳腺癌细胞中克隆得到。人类 ABCG2 基因编码BCRP蛋白，编码BCRP/ ABCG2基因的mRNA位于染色体4q22.1位点，基因跨度超过66 kb，由16个外显子和15个内含子组成，编码655个氨基酸，相对分子质量约为72KDa。

在结构上，BCRP/ABCG2可以看成是由一个位于N末端的ATP结合结构域（nucleotide binding domain, NBD）和一个位于C末端的有6个α螺旋结构的横跨膜结构域（transmembrane domain, TMD）组成的半转运蛋白（half-transporte）；在功能上，由于ABC 转运体发挥转运功能需要两个NBD 结构，故BCRP/ABCG2 要通过二硫键形成同源二聚体或多聚体构成跨膜通道才有具有转运药物的功能。

图1 ABC 转运体各家族的结构

作为ABC转运体家族的一员, BCRP与P-gp相似，BCRP也是利用ATP水解提供能量，将化合物从细胞内转运到细胞外。和大多数 ABC 转运体的结构相反，BCRP转运体的ATP 结合部位在-NH2端，跨膜区在-COOH 端。NBD负责结合ATP；TMD作为底物的结合部位, 决定转运底物的特异性。

图2 BCRP的膜拓扑模型

BCRP评估的意义

作为外排性转运体，BCRP在机体中分布广泛。类似于P-gp，BCRP也表达在肠上皮细胞、肝细胞、肾小管细胞和脑毛细血管内皮细胞的顶侧膜上。因此，BCRP被认为在限制药物透过肠道和血脑屏障的吸收，及药物经胆汁和肾脏的排泄中发挥重要的作用。BCRP作用底物多样, 可介导多种外源性和内源性化合物的细胞外排转运，如化疗药物、抗生素、食物添加剂和雌激素等。

表1 BCRP 代表性底物

Categoryname	Drug
Anthracenes	Mitoxantrone, Bisantrene, Aza-anthrapyrazole
Camptothecin derivates	Topotecan, SN-38, Irinotecan, Diflomotecan
Polyglutamates	Methotrexate, Methotrexate- Glu2, Methotrexate-Glu3
Nucleoside analogs	AZT, AZT 5′-monophosphate, Lamivudine (3TC)
Other drugs	Prazosin, Indolocarbazole, Flavopiridol, Nilotinib, Glyburide

表2 BCRP 代表性抑制剂

Categoryname	Drug
Tyrosine kinase inhibitors	Gefitinib, Erlotinib, Nilotinib, Lapatinib, Imatinib mesylate
HIV protease inhibitors	Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Lopinavir
HCV protease inhibitors	Boceprevir, Telaprevir
Calcium channel blockers	Dipyridamole, Nicardipine, Nimodipine, Nitrendipine
Antifungal azoles	Ketoconazole, Itraconazole, Fluoconazole
Immunosu- ppressants	Cyclosporin A, Tacrolimus, Sirolimus
Other drugs	Novobiocin, Tamoxifen, Reserpine, Omeprazole

指导原则也明确指出，需要评估BCRP转运体对药物的转运作用以及药物对转运体的抑制作用。与P-gp一致，评估BCRP底物和抑制作用的意义在于：

1）与肠道吸收和血脑屏障相关；

2）如果药物的口服生物利用度很低，意味着很可能是转运体的底物；

3）如果药物是该转运体底物，很可能是导致非线性PK的因素（高剂量下的暴露量的升高）；

4）可能会影响到中枢用药在脑部的分布以及有中枢毒性药物的安全性（与转运体抑制剂联用会提高其脑部暴露浓度）；

5）高渗透性药物可豁免该转运体的底物研究（即便被转运体抑制剂抑制，也不会影响到药物的过膜）。

IPHASE转运体产品

作为体外研究生物试剂引领者，IPHASE以HEK293为载体，成功构建转染重组BCRP转运体，并通过特殊的手段制备成外翻膜囊泡，助力药物转运体介导的DDI研究。

IPHASE技术人员以终浓度为1μM的丹曲林（Dantrolene）为底物，分别于ATP和AMP两个不同的条件下与BCRP囊泡进行孵育，通过LC-MS/MS检测丹曲林的转运情况，结果显示BCRP转运体膜囊泡ATP组的转运活性为AMP组的7.5倍，高于《药物相互作用指导原则2020》规定的2倍，表明BCRP转运体膜囊泡构建成功！

除ABC转运体囊泡P-gp和BCRP外，IPHASE已成功推出全面匹配指导原则需求的SLC转运体细胞及配套产品，供客户自行选择。

分类	产品名称	规格
SLC 转运体	人OCT2 SLC转运体	8-10million
	人MATE2-K SLC转运体	8-10million
	人OAT1 SLC转运体	8-10million
	人OAT3 SLC转运体	8-10million
	人OATP1B1 SLC转运体	8-10million
	人OATP1B3 SLC转运体	8-10million
	人MATE-1 SLC转运体	8-10million
	人MOCK/HEK293F细胞	8-10million
转运体辅助产品	优选转运体细胞培养基	30mL
	转运缓冲液（pH7.4）	50mL
	转运缓冲液（pH8.0）	100mL
	转运缓冲液（pH8.4）	100mL
	转运HBSS Buffer （pH7.4）	120mL
	多聚赖氨酸包被板96孔	96孔/1块
	多聚赖氨酸包被板48孔	48孔/1块
	多聚赖氨酸包被板24孔	24孔/1块
	多聚赖氨酸包被板6孔	6孔/1块

参考文献：

[1]吴茂锋、刘畅、苏时光、贾晶晶、方翼.腺苷三磷酸结合盒转运蛋白家族成员乳腺癌耐药蛋白基因多态性对药代动力学影响的研究现状[J].中国临床药理学杂志, 2020, 36(17):5.DOI:CNKI:SUN:GLYZ.0.2020-17-037.

[2]彭艳,周碧兰,糜亚男.乳腺癌耐药蛋白BCRP在肿瘤化疗耐药中的研究进展 [J].海峡药学, 2023, 35(7):1-4.DOI:10.3969/j.issn.1006-3765.2023.07.001.

[3]陈晓.关于乳腺癌耐药蛋白BCRP/ABCG2的研究进展[J].海峡药学,2017,29(04):201-202.

[4]《药物相互作用指导原则2020》

[5]梁辰美子.ABC转运体创新模型的构建及其相关代谢研究[D].华东师范大学,2019.

IPHASE/汇智和源凭借多年的研发经验，推出了多领域、多种类的高端科研试剂，为药物早期研发提供筛选工具，为生命科学领域的探索提供新材料、新方法和新手段，为食品、药品、化学品等的遗传毒性研究提供便捷产品，望广大科研工作者来电咨询，咨询热线400-127-6686。

往期回顾

国内首家：IPHASE ABC家族P-gp转运体膜囊泡研发成功！

国内首家！IPHASE SLC家族MATE1转运体细胞研发成功

国内首家！IPHASE/汇智和源 OATP1B3转运体细胞研发成功

国内首家！IPHASE SLC家族OAT3转运体细胞研发成功

IPHASE国内首家OATP1B1转运体细胞研发成功

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