过去十年间，自体CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得革命性突破。多款针对CD19和BCMA的产品已获批，在复发/难治性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中显示出高缓解率，并为部分患者带来长期治愈，奠定了其作为精准免疫治疗“明星选手”的地位。 然而，自体CAR-T依赖患者自身T细胞，生产周期需 2–4 周且成本高昂。更重要的是，许多晚期患者因免疫系统严重受损，不仅缺乏可用于制备的健康T细胞，其体内微环境也不利于CAR-T的存活和扩增，从而失去治疗机会。基于此，“通用型CAR-T”（异体来源CAR-T）成为研究热点，即直接利用健康供体T细胞改造后输入患者，实现现货化和规模化生产。但在临床应用中，该策略需跨越多重免疫屏障：供体T细胞可能攻击患者组织，引发移植物抗宿主病（GvHD）；而患者自身的T细胞和NK细胞也会迅速清除这些“外来者”，导致疗效难以持久。尽管基因编辑技术为解决这些难题提供了契机，但如何同时规避宿主T细胞和NK细胞的双重清除，仍是尚未攻克的核心瓶颈。 2025年8月21日，北京大学魏文胜团队、解放军总医院韩为东团队联合博雅辑因，在Cell发表题为“Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy” 的研究论文。团队通过全基因组CRISPR筛选，鉴定出糖基化调控基因SPPL3，并提出“糖盾护体”策略。研究显示，在供体T细胞中敲除SPPL3并导入抗 CD19 CAR，可在细胞表面形成致密糖基化修饰层，从而通过三重机制实现免疫保护：其一，降低HLA-I分子暴露，削弱宿主T细胞的识别；其二，下调NK细胞活化配体，增强抵御宿主NK细胞杀伤的能力；其三，抑制Fas/FasL途径介导的细胞死亡。值得强调的是，这一改造并未影响 CAR-T 的抗肿瘤效能。体外实验和动物模型均证实，SPPL3缺失的CAR-T在清除靶肿瘤方面与对照组表现相当，却显著提升了免疫耐受性和持久性。 为寻找能够同时规避宿主与CAR-T细胞免疫互斥的工程化策略，魏文胜团队利用全基因组 CRISPR 敲除文库，系统筛选影响异体T细胞持久性的关键基因及其调控网络。研究设想通过筛选获得三类功能改造：（1）降低HLA-ABC的可检测性，从而削弱TCR介导的识别与清除；（2）增强对NK细胞杀伤的抵抗力；（3）提升长期存活性，尤其是抵御FasL诱导的凋亡。令人意外的是，这三类表型最终均指向同一关键基因——SPPL3（图一）。其敲除不仅可同时降低HLA-ABC的表面可及性、增强抗NK细胞能力并延长T细胞存活，还揭示了一个保守而普遍的免疫调控机制。已有研究为此提供了重要线索：肿瘤细胞缺失SPPL3后可借此机制逃避免疫清除1；韩为东团队在肿瘤抵抗CAR-T杀伤的全基因组筛选中同样发现SPPL3排名首位2；Singh团队则报道Nalm6肿瘤细胞在SPPL3缺失后获得对CAR-T杀伤的抵抗3。这些发现共同提示，SPPL3在癌症免疫逃逸与T细胞免疫耐受中具有普遍作用。 图一、多重筛选锚定异体T细胞存活的关键靶点SPPL3 SPPL3编码一种定位于高尔基体的膜内切割酶，可通过抑制多种糖基转移酶和糖苷酶的活性，从而负向调控细胞表面糖链的合成。研究发现，敲除SPPL3能显著提高T细胞表面的整体糖基化水平，形成致密的糖基修饰层，即所谓的“糖苷盾”。这一“护盾”在多个免疫识别环节中发挥保护作用：其一，降低HLA-I分子的表面可及性，从而削弱了宿主T细胞通过TCR介导的识别与清除；其二，减少NK细胞活化配体的暴露，增强对宿主NK细胞杀伤的抵御能力；其三，降低Fas分子的表面可及性，抑制Fas/FasL途径触发的活化诱导性细胞死亡（AICD）。 更为关键的是，SPPL3的基因编辑并未损害 CAR-T 的肿瘤杀伤效能。无论在体外细胞毒性实验，还是在动物模型验证中，SPPL3 缺失的CAR-T清除靶肿瘤的效率均与未编辑的对照相当。这表明，“糖苷盾”策略不仅显著提升了免疫耐受性和持久性，同时仍保留CAR分子介导的强大抗肿瘤活性。 研究团队先后开展了两项IIT临床试验。第一项试验采用TCR与SPPL3双敲除策略，结果显示在安全性方面未出现 GvHD，但 CAR-T 在体内的持续时间有限（图二）。 图二、TCR与SPPL3双敲除策略的CAR-T的临床结果 通过对输入产品中残存CD3+ CAR-T的扩增动力学分析，研究者推测SPPL3敲除所形成的“糖苷盾”能够避免GvHD，而保留TCR基底信号则可能对维持T细胞长期存活至关重要。基于这一假设，团队进一步开展了仅敲除SPPL3、保留TCR的第二项临床试验。结果显示，患者体内的CAR-T可持续存在6个月以上，未观察到典型GvHD或严重免疫并发症，部分患者获得持久缓解（图三）。 这一结果首次证明：SPPL3缺失诱导的糖基化重塑能够突破异体CAR-T的免疫屏障，而内源性TCR信号对细胞持久性具有不可替代的作用。该发现为通用型CAR-T的设计与开发提供了全新的策略范式。 图三、SPPL3单敲策略的CAR-T的临床结果 在临床观察中，研究团队首次提出并界定了“双向同种异体T细胞反应综合征”（BATCRS）。该综合征描述了在异体环境下，供体与受体T细胞同时发生的轻度双向免疫应答，其表现为局部炎症反应，但并不导致病理性组织损伤，具有自限性，仅需支持治疗即可缓解。其独特的免疫学特征确立了BATCRS作为独立综合征的地位，为优化异体细胞治疗的安全性与有效性提供了新的临床依据。 本研究通过全基因组筛选提出了突破通用型CAR-T疗法免疫屏障的全新策略。SPPL3靶向编辑不仅保留了CAR介导的抗肿瘤效能，还显著增强了免疫耐受性与体内持久性，提供了一种能够保留TCR的通用型CAR-T可行方案（图四）。这一发现不仅拓展了通用型免疫细胞疗法的设计思路，也为γδT细胞和NK细胞等多种通用型细胞治疗提供了潜在的分子改造靶点。随着机制研究深入和更大规模临床验证的开展，“糖盾护体”策略有望成为异体免疫细胞疗法的重要模块化工具，加速“现成即用”免疫治疗在更多癌种中的转化与应用。 图四、SPPL3敲除助力异体CAR-T细胞免疫逃逸并提升持久性 本研究通讯作者为北京大学魏文胜教授，中国人民解放军总医院韩为东教授，以及博雅辑因袁鹏飞博士。共同第一作者包括武泽光博士、施锦红（博士研究生）、拉毛切忠博士、邱圆圆（博士研究生）、杨金鑫（博士研究生）、刘洋副主任医师和博雅辑因梁霏霏博士。质谱分析工作得到了黄超兰团队的大力支持。研究同时获得国家自然科学基金A+B的专项资助、科技部重点研发计划、重大慢性非传染性疾病科技专项、中国医学科学院医学与健康科技创新基金、人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室开放课题、中国医学科学院人才计划以及北大-清华生命科学联合中心的资助。 原文链接： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00910-9 E.N.D 为促进细胞与基因治疗业内的合作和技术交流，微信公众号“细胞与基因治疗领域”团队组建了细胞基因治疗专业交流群。长按下方二维码，添加小编微信进群。由于申请人数较多，添加微信时请备注：院校/企事业单位名称—专业/职务—姓名。如果您是PI/ 教授/主管及以上职务，还请注明。 往期文章推荐：（点击下方文章题目即可打开原文） 国内一细胞药物公司完成新一轮融资 里程碑！邦耀生物全球首例CRISPR治愈β0/β0型重度地贫患儿健康生活超5年 国内一CGT公司获数千万元新融资 支持CGT等生物医药产业，海南大动作（附解读） 间充质干细胞市场爆发！上游国产品牌迎风起航！ 一AAV基因治疗公司完成3.13亿美元新一轮融资 又一突破性基因疗法获批上市 神济昌华全球首创渐冻症基因治疗药物SNUG01获国家药品监督管理局临床试验默示许可 【中国首个】随机双盲对照注册临床试验 | 华山医院通用细胞治疗早发性帕金森病启动会正式召开 超3亿元！一家细胞再生医学公司完成C轮融资 首次突破！新型递送技术问世，mRNA药物实现口服 又一款AAV基因药物国内申报上市 国内一基因细胞药物公司启动科创板IPO 全国首个省级《细胞和基因产业促进条例》正式颁布，自2025年10月1日起施行 1000亿NK/单批次，纯度超97%！国产超大规模NK培养技术打破产业困局 9.3万元/瓶！国内首款上市AAV基因药物定价出炉 细胞工艺新突破！iPSCs产量高达81亿/m²，增强型静态工艺，更高效、更省钱 股价暴涨超700%！一细胞治疗产品取得突破性进展 6小时完成CAR-T制备，无化疗清淋，100%缓解且无严重副作用，全球首个三靶点血液瘤CAR-T细胞药物取得里程碑成果 iPS细胞技术新突破，生产成本降幅超90%，生产周期缩至3周
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