刘雨桃教授：从腺泡状软组织肉瘤的治疗突破，展望软组织肉瘤的精准免疫新未来

ASPS是一种分化方向尚不明确、罕见的软组织恶性肿瘤，发病机制尚不明确，当前研究主要聚焦于以下机制：

● 组织起源：组织来源不明。免疫组织化学显示，肌相关标记物如Desmin在ASPS中的表达差异明显。

● 细胞遗传学改变在ASPS发病机制中起重要作用：ASPS中存在特异性的染色体易位——der（17）、t（X；17）（p11.2；q25），导致Xp11.22的转录因子与位于17q25的基因发生融合，可能参与肿瘤发生发展。

● 分子生物学改变参与ASPS发病：非平衡易位导致Xp11.2上的TFE3转录因子基因与17q25上的ASPL基因融合，形成ASPL-TFE3融合基因。这些基因异常可能导致细胞的异常增殖和分化。

软组织肉瘤临床症状缺乏特异性，依据临床表现及影像学诊断困难。

影像学检查对于ASPS的诊断存在一定的局限性。虽然CT和MRI检查能够显示肿瘤的大小、形态、位置等信息，但由于其形态和信号特征可能与其他软组织肿瘤相似，难以通过影像学检查进行特异性地确诊。

目前除了组织形态，免疫组化检测TFE3蛋白的核表达也是支持ASPS诊断的证据之一，通过荧光原位杂交（FISH）以及二代测序（NGS）等检测手段，证实ASPSCR1-TFE3融合基因的存在是更精准的诊断依据。

治疗方面，靶向治疗和免疫治疗已成为ASPS的研究热点。近年来，随着精准医疗理念的提出，分子靶向药物在ASPS治疗中取得了一定的进展。例如，安罗替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在与安慰剂对照的ⅡB期研究中（ALTER0203），安罗替尼显著延长软组织肉瘤患者的无进展生存期（PFS），对于ASPS，安罗替尼将患者的中位PFS从3个月延长至18.23个月。安罗替尼目前已获批用于ASPS的一线治疗。

此外，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体在ASPS治疗中也显示出潜力，部分患者获得显著治疗缓解。在联合治疗策略方面，免疫治疗与靶向药物的联合方案正在探索中，如贝莫苏拜单抗联合安罗替尼在一线治疗晚期ASPS的临床研究中显示出较好的疗效，为患者提供了新的治疗选择。

贝莫苏拜单抗联合安罗替尼一线治疗晚期ASPS的研究（注册号CTR20190938）是一项扩展的单臂Ⅱ期临床试验，纳入29例前线未经抗血管生成药物或免疫药物治疗的晚期或转移性ASPS患者，给予安罗替尼联合贝莫苏拜单抗进行治疗，直至疾病进展或患者不可耐受。每两个周期进行一次疗效评价，1年后，每3个周期进行一次疗效评价。研究的主要终点指标为客观缓解率（ORR），定义为达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者百分比。次要终点包括PFS、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）以及研究期间的不良反应（AE）。

研究结果显示，在可评估疗效的28例患者中（有1例因急性胰腺炎退出），ORR高达82.1%，其中CR患者4例、PR患者19例。中位缓解时间（TTR）为2.8个月，截至2024年1月31日数据，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到。次要终点分析表明，中位随访23.9个月时，37.9%（11/29）患者因疾病进展终止治疗。预估中位PFS达35.2个月，6个月和12个月PFS率分别为89.3%和78.4%。随访期间无死亡事件，中位OS尚未达到。安全性分析显示，所有患者随访期间无死亡病例，联合方案耐受性良好，未发现新的安全性信号。基于此研究结果，贝莫苏拜单抗已于2025年1月10日由国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评，用于治疗晚期或不可切除ASPS。而贝莫苏拜单抗联合安罗替尼的该适应症上市申请于2025年4月23日获CDE受理。

贝莫苏拜单抗联合安罗替尼若能成功获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期ASPS的一线治疗，将对现有的治疗策略产生深远的影响，并有助于改变治疗选择：

● 改变一线治疗标准：目前晚期或不可切除ASPS的治疗选择有限，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼一旦获批上市，凭借其联合方案超过80%的ORR，疗效数据远超现有标准，“贝莫苏拜单抗+安罗替尼”联合方案或将成为晚期或不可切除ASPS患者的一线治疗新选择，显著提升患者生存期和生活质量。

● 优化治疗策略：基于贝莫苏拜单抗联合安罗替尼在临床研究中显示出的良好疗效和安全性，医生在制定治疗方案时将有更多循证医学证据支持，能够更合理地选择治疗手段，优化治疗策略，提高治疗效果，改善患者的预后。

● 推动精准治疗发展：贝莫苏拜单抗作为一种PD-L1抑制剂，其作用机制与传统的治疗药物不同，通过联合安罗替尼等药物，进一步探索了抗血管生成与免疫治疗的协同作用，为ASPS的精准治疗提供了新的思路和方向，有助于推动该领域精准治疗的发展。

未来软组织肉瘤（STS）的系统治疗将朝着更精准、更高效、更个体化的方向发展，主要趋势包括：

● 精准治疗：STS是一个包含超过70种病理亚型的异质性强的肿瘤。未来的治疗将不再是“一揽子”化疗方案，而是通过基因检测、分子标志物分析等手段，进一步明确不同亚型软组织肉瘤的驱动基因和关键信号通路，为患者量身定制个体化的治疗方案，提高治疗的针对性和有效性。

● 免疫治疗的拓展：免疫治疗在STS中的应用前景广阔，未来将不断拓展免疫治疗的应用范围和深度。一方面，进一步研发新型的免疫检查点抑制剂和免疫治疗药物，提高免疫治疗的疗效和安全性；另一方面，探索免疫治疗在不同阶段STS中的应用，如辅助治疗、新辅助治疗等，以及与其他治疗方法的联合应用，为患者带来更大的生存获益。

“抗血管+免疫”联合策略在晚期ASPS治疗中已显示出较好的疗效和应用前景。在STS领域，除ASPS外，其他亚型如滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等也在积极探索“抗血管+免疫”联合策略的疗效。多项临床前研究表明，“抗血管+免疫”方案的联合应用，在多种软组织肉瘤模型中展现出比单药更好的抑瘤效果。此外，探索“抗血管+免疫”与化疗、放疗、靶向治疗等其他治疗手段的联合模式，进一步扩大治疗获益，为STS患者带来更多治疗的希望，将成为未来临床研究的重点。随着基础研究的不断深入和临床转化的加速，“抗血管+免疫”联合策略有望成为STS系统治疗的重要组成部分，引领软组织肉瘤治疗进入精准治疗的新时代。