爱肠学院-C对话丨突破与共识：中外对话结直肠癌肝转移转化之道

方维佳教授：在中国我们普遍采用MDT模式，随着细胞毒性药物、靶向药物以及免疫治疗药物的广泛应用，我们需要建立标准化的筛选体系和分层标准，以识别最适合接受转化治疗的亚组患者。个人认为，应从以下几方面考量：其一，肿瘤部位及基因突变状态；其二，肿瘤负荷情况，如肝转移灶的数量与大小；其三，患者的肝脏基础功能等关键指标。当前已有大量生物标志物研究，包括ctDNA动态监测、多种生物因子、肿瘤标志物以及肝转移灶影像学特征等。若要通过手术切除、实现肝转移患者的最佳预后，必须结合新兴治疗手段并加强生物标志物研究。

刘静教授：对于仅存在肝转移的患者，只要整体体能状况良好，我们都会为其争取转化治疗的机会，因为系统治疗后有时会出现超出预期的转化效果。其中，首要考量的因素是肿瘤负荷。对于生物标志物的筛选，如BRAF^V600E突变的患者，BREAKWATER研究显示出非常高的缓解率，所以并不会因为患者是BRAF^V600E突变就放弃转化的机会。

薛俊丽教授：在转化治疗过程中，MDT的协作尤为关键。需要综合运用多种手段，多管齐下，力争实现NED的目标。

Gunnar Folprecht教授：在我国，所有肠癌肝转移患者在治疗前都必须经过MDT讨论。对于初始不可切除的患者，应在化疗约4个月后再次评估，理想情况下可在2、4、6个月时多次评估，如果只能选择一次，四到五个月可能是最佳窗口期，此时多数患者已达到最大肿瘤退缩，能捕捉到大部分潜在可切除患者。若能增加评估频次当然更理想，这种动态评估有助于识别可能转化为可切除的患者。除肝转移以外，如果能让所有单器官转移患者，包括孤立性肺转移或孤立性腹膜转移的患者，全部进入以手术切除为目标的治疗路径，将是重大进步。当然也有临床系列研究报道显示，对于肝肺双器官转移的患者，同样可能实现成功切除。

陈功教授：关于转化人群的进一步细分，患者全身状况是首要考量，如年龄超过80岁则需谨慎评估。其次是手术的技术可行性，应从以下几个方面考量：一是原发灶和转移灶的位置，原发灶若侵犯骶骨、胰腺或大血管，切除难度会增大；肝转移灶若紧邻肝静脉、胆道等关键结构也会影响技术可行性；二是转移灶的数量，数量越多通常提示更差的生物学行为，例如肝转移灶超过10~15个时需重新评估手术可能；三是受累器官的数量，寡转移是较为理想的转化人群，但部分双器官转移需进一步评估考量，其中腹膜转移较为特殊，虽属单器官受累但病变范围可能非常广泛。最后需关注生物学行为，若患者对系统化疗或靶向治疗反应良好，手术机会将增加。

刘静教授：转化治疗的方案选择主要依据肿瘤原发部位和生物标志物状态。对于左半RAS/BRAF野生型患者，目前最佳方案是抗EGFR单抗联合化疗以争取快速深度缓解为手术创造条件。但联合双药还是三药尚存争议，去年的TRICE研究显示双药组与三药组客观缓解率基本相当，虽然三药组的缓解深度略高，但并未转化为更高的R0切除率和无进展生存（PFS）获益，因此去年的CSCO指南已删除三药联合抗EGFR单抗的推荐。临床实践中通常从双药联合起始，若6到8个月未达到早期肿瘤退缩且患者耐受良好，会考虑加用第三药进一步缩瘤，争取手术机会。对于右半RAS/BRAF野生型患者，如患者体能状态良好，通常选择三药化疗联合贝伐珠单抗；若状态欠佳则主要追求缩瘤效果，双药联合抗EGFR单抗作为备选。

方维佳教授：在治疗策略选择上，我们应基于指南框架，同时重视生物标志物的指导作用。目前关键问题在于明确哪些患者不适合手术或特定化疗方案，而开展生物标志物驱动的临床试验是推动精准筛选的重要路径，如三药联合抗EGFR单抗一定有其获益人群，但目前尚无法精准识别。此外，现有研究提示西妥昔单抗可能具有一定免疫调节特性，联合免疫治疗的相关试验也显示出较高缓解率。未来应进一步探索不同靶向药物对免疫状态的影响，以优化个体化治疗策略。

薛俊丽教授：在制定转化治疗方案时，主要基于以下两方面进行综合决策：首先需结合患者的体能状态和肿瘤负荷把握化疗强度，若实现NED的机会较大，如寡转移或有限器官受累，则会倾向于选择更强效的方案，力求为手术或达到NED状态创造机会。另一方面是靶向药物的选择，这主要依据原发肿瘤部位和基因标志物状态。对于左半RAS野生型肿瘤，双药联合抗EGFR单抗仍是首选，有时会选择三药联合抗EGFR单抗以求更深的缓解为后续手术创造更好的条件。对于其中低肿瘤负荷的非肝转移（如肺转移）情况，可能会降低化疗强度，但仍会继续使用抗EGFR单抗。对于右半肿瘤则会优先考虑三药化疗联合贝伐珠单抗的强化策略。

Gunnar Folprecht教授：我认为治疗决策的起点应是MSI状态检测。若为MSI-H型，则需采用完全不同的治疗路径。对于MSS型患者，在临床试验之外应依据已确立的生物标志物来制定方案。左半RAS野生型患者能够从抗EGFR单抗治疗中取得生存获益已被广泛认可。在化疗方案的选择上，尽管既往对三药方案有所期待，但多项随机试验表明，相比于双药方案其在短期疗效上并未显示出显著优势。因此目前双药化疗联合抗EGFR单抗应视为标准治疗。若初始治疗效果不理想，非相比于在原方案基础上升级，个人更倾向于完全转换治疗方案。对于BRAF突变型患者，抗EGFR单抗联合恩考芬尼治疗也已被明确；对于HER2扩增，抗EGFR单抗联合化疗可能不是最优选择。对于右半RAS野生型患者，我很少遇到对贝伐珠单抗有禁忌症的患者，因此通常选择贝伐珠单抗治疗。虽然抗EGFR单抗可能带来更高的缓解率但总生存期往往稍短，尽管PARADIGM试验支持抗EGFR单抗在右半患者中的生存获益，但该试验中右半患者的数据仅基于70~80例患者，用这个患者数量来制定国际标准可能并不理想，未来还需要更多数据来明确抗EGFR单抗在右半细分人群中的地位。

薛俊丽教授：转化治疗的发展方向是基于肿瘤的生物学特征对患者进行分层管理，这是精准医疗的重要组成部分。随着HER2、KRAS等分子靶点研究的不断深入，针对不同亚型的临床试验正在积极开展。未来我们希望能在标准治疗的基础上，为不同分型患者探索更加精准的靶向治疗策略，实现更佳个体化的治疗。

Gunnar Folprecht教授：临床试验尚未系统性地解决哪些患者能从手术中获益的问题，在讨论转化治疗本身的同时我们还需认识到转化治疗对手术安全性和术后并发症控制的重要性，这直接关系到后续治疗的连续性和患者的生活质量。外科医生应具备整体治疗视角，而非单纯追求技术上的“可切除”。在治疗路径上，应优先采用有效的全身治疗，而非急于切除原发灶。多项随机试验已证实，在存在转移灶的情况下，对原发灶进行不必要的早期切除可能会导致患者错失最佳治疗。有效治疗的关键在于合理选择转化方案及治疗前对MSI状态、基因状态等的基础评估。

陈功教授：从外科视角来看，随着更多有效药物和联合方案的出现，手术的适用范围有望逐步扩大。但目前对于BRAF突变等高复发风险患者，单纯手术带来的远期获益仍然有限，肿瘤短期复发率依旧偏高。未来需要更多的生物标志物来帮助筛选患者，将生物学因素（特别是基因状态）与传统的解剖及技术因素相结合，在更有效的系统治疗支持下，相信可以使手术患者的生存获益进一步提升。

（本文内容整理自专家视频发言）

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