爱肠学院-C对话丨中外巅峰对话：ctDNA 指导下的结直肠癌精准治疗新进展与新观点

张剑威教授：在转移性结直肠癌（mCRC）的诊疗中，组织检测仍是金标准，但ctDNA具有重要补充价值，两者联合可能使治疗选择更加精准。PARADIGM研究已表明液体活检的独特价值，根据基因差异进行严格筛选可能突破左右半的常规认识而影响治疗选择。目前医保未完全覆盖ctDNA检测是ctDNA在临床中尚未常规开展的主要原因。对于ctDNA检测平台和Panel的选择最重要的是评估平台的标准化程度和既往验证数据，其次是根据检测目的来选择Panel的大小。决定一线治疗方案时一般选择常规Panel，部分初诊患者可能选择医保覆盖的小Panel，而耐药分析或MRD监测则需要更全面的大Panel。

肖莉教授：组织检测不可替代。ctDNA的价值在于可纵向监测耐药机制，但仍需通过更多临床试验验证。当前依据ctDNA结果进行治疗决策的患者主要集中在两类：一种是新诊断转移性疾病时的原发性耐药评估，这一点在PARADIGM研究中得到了充分的体现。另一种是靶向治疗后的继发性耐药检测，CHRONOS试验展示了良好的策略——既往使用过抗EGFR药物的患者，经过其他治疗方案后，由于选择压力消失，耐药克隆可能消退，通过ctDNA检测确认后可考虑重新引入抗EGFR治疗，并且在液体活检的监测下若后续治疗中耐药突变消失，还可考虑多次引入该治疗。未来医保如能全面覆盖ctDNA检测将更具实际意义。

Gunnar Folprecht教授：PARADIGM研究中体现的一点值得关注，尽管该研究入组标准要求为组织学RAS野生型，但通过ctDNA检测仍发现了超过7%的NRAS或KRAS突变患者入组。这种差异可能源于多方面因素：一是检测阈值差异，组织检测通常设定特定突变频率阈值，而ctDNA可能将任何突变水平均视为阳性，对于部分等位基因突变频率极低的患者可能会得到不同的结果；二是本地病理检测可能存在误差，CheckMate 8HW试验和ATOMIC等研究在检测MSI指标时发现中心实验室与本地检测之间存在约10%的差异率。在欧洲癌症研究与治疗组织的专项平台中也观察到类似情况，尽管中心实验室双重检测显示高度一致，但与本地检测存在约10%的差异率。此外液体活检的准确性还依赖于采样时机，若在疾病未进展或治疗应答良好时采血，试图指导二线治疗，可能得到假阴性结果。在德国，医保覆盖组织检测而非ctDNA检测。就我个人而言对转移性患者不常规使用ctDNA检测来确定原发性耐药，主要因为有足够的组织样本且检测更方便经济，因此目前的治疗决策仍主要基于组织检测。此外需注意的是ctDNA-MRD检测需要极高灵敏度，不应直接将为转移性疾病设计的大Panel用于MRD检测。COBRA试验的教训表明，检测方法不当可能导致临床决策错误。虽然ctDNA-MRD潜力巨大，但目前仍需通过临床试验验证。但也不能否定ctDNA的价值，对于II期患者若MRD阳性考虑辅助化疗，阴性则观察；III期MRD阳性患者推荐6个月辅助化疗，阴性则进行3个月辅助化疗。

王峰教授：我们亟需建立检测标准并推动技术协作。当前阶段，通过标准参考样本验证不同平台的准确性至关重要。平台选择应优先考虑高灵敏度和低假阳性率。Panel选择方面，通常只需检测可靶向的基因，IV期患者的靶向治疗决策也仅需检测影响治疗的基因。MRD检测不同于其他可能需要检测更多基因，以验证组织中可检测的基因在血液中是否也能检出。关于ctDNA检测时机，我认为II期患者决策是否辅助化疗时应进行检测；III期患者虽然也可以选择检测但目前证据尚不充分；IV期患者在靶向治疗决策、再挑战或评估根治状态时检测是有价值的。

程勇教授：跨线治疗与再挑战存在本质区别。再挑战指停药后疾病进展再次启用原方案，而跨线治疗是在后一治疗线中继续保持部分原方案使用。由于当前缺乏足够的高级别证据支持，二线治疗中抗EGFR药物的跨线治疗并不常见，也未同步开展相关检测。而在再挑战的场景下，可借助ctDNA监测指导抗EGFR药物的使用。此外对于ctDNA指导辅助治疗选择，我认为对于大多数R0切除的mCRC患者特别是肝转移灶R0切除后，可能不需要辅助化疗。但很多情况下术后并非达到完全R0切除，因此多数专家建议即使肝转移灶达到R0切除，可能仍需继续化疗。也有外科医生建议检测ctDNA或MRD，如果阳性或许应选择辅助化疗。关于术后是否继续靶向治疗仍存在争议。

Gunnar Folprecht教授：关于抗EGFR再挑战的时机，CHRONOS数据显示再挑战疗效与停药时间的相关性低于预期，部分患者较早清除耐药克隆，而部分患者停药后仍持续阳性。受样本量限制，目前尚无法明确不同停药间隔对疗效的影响，实践中我仍倾向于建议等待约一年再考虑再挑战，且患者初始治疗应有明确疗效或长期疾病稳定。关于ctDNA指导NeoRAS野生型治疗话题，从生物学角度看KRAS突变通常较稳定，获得新突变比丢失突变更易解释，但调控网络的复杂性远超我们现有认知。我支持继续开展探索性研究，但由于目前NeoRAS野生型病例比较罕见，对于NeoRAS相关研究设计应更加谨慎，临床中初始组织检测误差率近10%，与PARADIGM研究中假阴性率相当。若要开展相关试验，强烈建议在中心实验室对原发组织复测，并设置内对照（如APC, P53等）以证明能够检测到肿瘤DNA，以排除ctDNA水平低导致的假阴性。关于术后治疗，我认为相较于药物选择，保证手术质量、避免严重并发症更加重要，由于缺乏临床证据，我们通常不会在辅助治疗阶段使用任何靶向药物，以让患者在切除后获得有质量的"治疗间歇期"。

张剑威教授：抗EGFR再挑战的成功实施需满足两个关键条件：一是ctDNA检测结果为阴性，二是具备足够的用药间隔期。临床实践中，当间隔达到3个月或更长时，部分患者可能从再挑战中获益。现有II期研究数据支持多次再挑战的可行性，但前提是患者需维持良好的体能状态。对于BRAF V600E、HER2及KRAS G12C等特殊人群的再挑战，尽管目前临床应用规模有限，但耐药机制研究已揭示其复杂性。例如，BRAF V600E患者接受恩考芬尼联合西妥昔单抗治疗后，可能出现KRAS突变或基因扩增等耐药机制。若希望再次使用原靶向方案，需先采用其他治疗方案进行间隔治疗，并通过ctDNA监测直至相关耐药突变转阴，方可考虑再次尝试。

王峰教授：NeoRAS作为近年提出的新概念，指部分初始组织检测为RAS突变型的患者，在治疗过程中逐渐转为RAS野生型状态。从日本的数据中发现，近20%的患者可被定义为NeoRAS野生型，其中约半数表现为全基因阴性，另一半可检出其他基因但无RAS突变。目前我们正开展一项针对至少二线化疗失败患者的临床试验，通过免费ctDNA检测筛选NeoRAS野生型患者，并给予西妥昔单抗联合伊立替康治疗。根据《自然》杂志发表的肿瘤形成的“瓶颈效应”理论，肿瘤发生早期可能同时存在KRAS野生型和突变型克隆，治疗过程中持续动态演变，当患者接受一线或二线治疗时，RAS野生型克隆可能获得优势成为主导，而RAS突变型克隆逐渐减少，当突变克隆在血液中含量极低时就无法检测到RAS突变。我们的数据显示NeoRAS野生型比例约为15%。此外在我们的免费ctDNA检测项目中还观察到靶点状态动态变化的案例，一例初始BRAF野生型患者，经两线治疗后ctDNA检测出BRAF V600E突变，随后采用抗BRAF V600E治疗并见效。这表明ctDNA检测对治疗过程中新出现的可靶向突变有重要价值，应及时检测并调整治疗策略。

肖莉教授：对于多次抗EGFR再挑战必须基于精准的ctDNA检测和个体化治疗。关于再挑战的联合方案选择，应首选标准化疗（如伊立替康），其次可考虑联合通路抑制剂（如BRAF、MEK抑制剂等），但需要更多证据支持。未来ctDNA监测的发展方向，可能不仅是监测单个热点基因，而是关注到通路水平的变化，基于ctDNA动态结果设计更精准的联合治疗方案。目前ctDNA在疗效评估和耐药机制监测方面仍面临诸多挑战，聚焦通路而非单个基因的检测策略可能代表着更具前景的发展方向。

Gunnar Folprecht教授：回顾近期进展，针对EGFR-RAS-MEK通路内的不同变异，需要高度特异的策略。我们曾尝试下游MEK抑制剂治疗RAS突变患者但未成功，需联合阻断其他环节或旁路途径。关于新兴靶点如PIK3CA突变对抗EGFR治疗方案的影响，我认为不会影响抗EGFR治疗的应用。尽管PIK3CA曾被认为与西妥昔单抗疗效相关，但目前不作为耐药因素。目前ctDNA主要适用于耐药突变检测。对于继发性耐药，ctDNA检测很有吸引力，可避免再次活检，但缺乏针对性药物限制了其应用。ctDNA-MRD是当前的热点，经过MRD阳性令人焦虑但目前尚缺乏有效的干预手段，如DYNAMIC-III试验显示对MRD阳性患者增加化疗强度并无获益。将化疗从3个月延长至6个月，或加用伊立替康，不仅无效甚至可能因毒性影响标准药物剂量。未来MRD或可作为分子标志物用于监测治疗反应，这对临床实践可能具有更大的意义。

张剑威教授： ctDNA未来将更重要，例如在辅助治疗中。若MRD成为标准，或许我们不再需要血浆生物标志物，而是用MRD指导辅助治疗。许多患者可能实现去化疗化。
 
程勇教授：目前ctDNA生物标志物已整合进入临床管理，但尚未成为常规工作。希望未来基因公司降低检测价格，让更多患者（尤其是mCRC患者）能受益于ctDNA检测。
 
肖莉教授：临床与实验室检测之间仍存在差距，ctDNA应用面临挑战。通过临床试验，ctDNA将不仅用于预后预测，还能指导治疗，每位患者都应在试验框架下回答特定的科学问题。
 
Gunnar Folprecht教授：在满足特定条件时，ctDNA可预测耐药，并在抗EGFR再挑战中优化患者选择。对于II、III期患者，ctDNA或能帮助筛选辅助治疗获益人群，但仍需更多研究验证。总体而言，ctDNA是监测耐药突变的有效工具，但需关注特定场景。
 
王峰教授：ctDNA检测前景虽具潜力，但目前还不应将ctDNA视为辅助或晚期治疗的金标准。临床医生应慎重选择检测场景，避免过度使用，以免增加患者负担。

（本文内容整理自专家视频发言）

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