华东理工大学庄英萍：生物制造产业已“三分天下”，中试“鸿沟”如何跨越？ | 中国生物制造100人⑥

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“生物制造已成为世界各国技术和产业竞争的焦点，其中高性能菌种选育和生物过程放大是提升生物制造效率的关键环节，直接关系到大宗化学品、生物医药、酶制剂等产业的发展水平。”

近期，华东理工大学国家生化工程技术研究中心（上海）主任、生物反应器工程国家重点实验室常务副主任庄英萍教授向动脉网表示。

在庄英萍教授看来，中试这一生物过程放大环节已成为我国生物制造创新成果产业化过程的关键瓶颈之一。

“因为微生物发酵的胞内过程极其复杂，涉及上万个基因、上千个代谢物和反应器的混合传递，涉及不同空间尺度和时间尺度下的基因网络、细胞代谢网路、反应器网络，涉及系统网络之间的物质流、能量流、信息流多输入多输出关系，还涉及生命属性所特有的时空串联反应关系，而且这些都并非简单的统计热力学关系。”

“对于胞外的环境，则要考虑反应器内的浓度场、温度场、速度场分布、颗粒团聚、气泡聚升等多重因素。”

当生物制造不得不面对复杂又深奥的生命系统问题，在庄英萍教授看来，生物过程的工程学研究、生物反应器设计以及智能技术的应用就显得尤为重要。

据介绍，生物制造是利用可再生原料在生物反应器中实现物质合成与能量转换的绿色生产方式。

作为生态文明建设和实现碳中和的重要支撑，生物制造通过原料替代（如包括废弃生物质在内的各类生物质、二氧化碳等）和条件温和的生产工艺，可有效应对能源短缺、气候变化及环境污染等挑战。目前，全球生物基产品已占石化产品的10%，并以每年超过20%的速度增长。

据庄英萍教授梳理，从历史演进看，工业生物制造经历了四个阶段：

• 从初级阶段的传统固体发酵（酿酒、制醋），到第一阶段的初级代谢产品厌氧发酵（如丙酮-丁醇-乙醇）；

• 再到第二阶段的液体好氧微生物发酵得到次级代谢产品（如青霉素发酵）；

• 再到第三阶段的重组DNA技术（基因工程）和大规模细胞培养（如重组蛋白的生产）；

• 当前，第四阶段是以合成生物学、基因编辑等技术为驱动，构建高效菌株再加上高效生物组织，可致力于应对粮食安全、双碳目标、疾病治疗等重大需求，如在医疗领域的人造器官、细胞治疗等应用。

按产业领域划分，生物制造大致形成“三分天下”格局：

• 绿色生物制造（农业）：涵盖杂交作物、基因编辑作物、农业微生物、生物农药及畜牧业等；

• 白色生物制造（工业）：包括生物能源（乙醇、氢气）、生物材料（PLA、PHA）、生物基产品（糖、氨基酸）、人工粮食与饲料及工业酶制剂等；

• 红色生物制造（医药）：涉及重组蛋白药物、核酸药物、疫苗、诊断试剂及人工器官等。

庄英萍教授表示，生物制造技术正以前所未有的速度推动化妆品、食品、医药及工业材料等多个领域的创新与产业化进程。其核心优势在于能够以更可持续、高效且可控的方式，替代传统化学合成或天然提取方法，生产出性能更优、环境友好度更高、成本也更低的产品。

“例如在化妆品原料制造中，生物制造技术就显示出了强大的替代与优化能力，可促进更多原料产品利用生物制造来生产，在质量与生产效率上具备双重优势。”

庄英萍教授表示，以维生素B5为例，作为公认的“皮肤修复之王”，广泛应用于护肤品中。通过“异源途径重建+代谢途径优化”策略，包括增强丙酮酸供应、调节碳通量、辅因子再生等关键步骤，结合补料分批发酵工艺，显著提高了发酵产量，使其具备产业化条件。而且发酵法生产的维生素B5更接近天然来源，生物相容性更好，易于皮肤吸收。

透明质酸作为“天然保湿因子”，其生物制造同样依赖代谢途径的系统重构。通过弱化副产物途径、强化糖酵解途径的目标代谢流，研究人员在发酵罐中实现了高达28.7 g/L的产量。该过程以糖类、氮源等简单原料为基质，避免了动物组织提取，在提升产量的同时兼顾了环保与可持续性。

辅酶Q10作为抗氧化明星成分，其微生物发酵法具有生物学活性高、成本低、产率高的特点。通过发酵工艺的系统优化——特别是好氧发酵过程中精准的营养供给与代谢调控——解决了高密度培养时的代谢瓶颈，实现了高效、稳定的工业化生产。

槐糖脂作为一种高性能生物表面活性剂，可通过高通量筛选与代谢调控实现高效生产。利用诱变与多重应激筛选高产菌株，并结合代谢机理分析显著提高了槐糖脂产量。该技术路径生态毒性低、可利用可再生原料，符合绿色制造趋势。

另外在高价值生物材料领域，庄英萍教授进一步指出，蛛丝蛋白的生物制造取得了重要进展。通过响应面法优化培养基、开发补料策略与发酵过程精准控制，在50L至500L规模的发酵罐中实现了工艺放大。尽管总产量仍较低（如500L罐约产450克），但该技术规避了蜘蛛养殖的不可行性，为高强度、可降解蛋白材料的可持续生产开辟了新路径。

由此来看，生物制造技术在化妆品、功能食品及特种材料等领域正在实现越来越广泛的应用。

但同时也应看到，在大多领域，生物制造技术只有通过规模生产才能充分释放优势，然而生命系统的复杂性使得生产过程充满了挑战与不确定性，从实验室到产业化的转化之路显得尤为艰难。

2025年年初，庄英萍教授等研究人员在《中国科学院院刊》发布文章指出，生命系统的复杂性不仅体现在生物分子间的错综交互，还包括细胞内外环境的动态变化，以及生物体对外部刺激的响应机制。

这些复杂性导致实验室中的小规模研究成果在放大到工业生产规模时，往往面临工艺参数优化、稳定性提升、成本控制等一系列难题。此外，基础理论研究与产业化应用之间存在明显的脱节，科研成果难以迅速转化为实际生产力。

“在应对生命系统复杂性的过程中，生物过程工程学研究非常重要。”庄英萍教授表示。

据分析，发酵过程的优化与放大是生物制造的核心环节。该过程本质上是一个涉及两种反应器系统的复杂工程：一是外在的物理发酵罐或生物反应器；二是内在的“细胞工厂”，即微生物或细胞本身也是一种复杂的反应器。

“其中细胞工厂作为具有复杂代谢网络的活性系统，是实现目标产物合成的核心。因此，制造过程优化的根本目标在于精准调控细胞代谢，使其高效地定向生产目标产物，同时最大限度地减少副产物的生成。这要求必须对细胞与反应器环境构成的整体系统进行深入的工程学研究，以揭示其内在运行机理。”庄英萍教授指出。

据庄英萍教授梳理，她的导师张嗣良教授等提出，生物反应过程复杂系统可通过“多尺度”模型来理解，涵盖了从分子到反应器的多个层面：

• 基因尺度：菌种或细胞系的遗传背景决定了其固有的生产能力，是产物合成的根本基础。

• 细胞尺度：通过过程优化策略调控细胞的代谢通量，可以极大提升同一菌种的表达效率，实现产量从克级到十克级的跨越。

• 反应器尺度：在宏观反应器中，营养物（如碳源、氮源）、溶解氧等环境参数的传递与供应至关重要。例如，在好氧发酵中，氧气的供应必须“恰到好处”，过多或过少均会导致代谢途径偏移，影响产率。

例如对于其中的反应器尺度，其内部环境非常关键，该问题可从空间和时间两个维度理解。

庄英萍教授表示，在空间尺度上，大型工业反应器（如数百吨规模）内难以实现物料的绝对均匀分布。反应器内部存在营养物质浓度、温度、速度及氧气分布的梯度场，例如通气产生的气泡大小与分布、搅拌剪切力等因素直接影响传质与混合效率。因此，通过计算流体动力学模拟等手段优化反应器结构（如搅拌桨型式、挡板和盘管布局）至关重要。

“实践表明，即使罐体相同，内部构件的细微差异也可能导致生产效率出现超过10%或以上的显著波动。”

在时间尺度上，微生物或细胞在不同发酵阶段（前期、中期、后期）的生理状态和代谢活性会持续变化，所以需要动态调控环境参数，使菌体始终处于最有利于目标菌体生长或产物合成的代谢状态。

“因此成功的工艺放大不仅依赖于精确的罐体设计与流场模拟，更离不开对工厂实际设备结构的现场核查与对细胞生理代谢参数的在线监测。将空间与时间尺度的调控相结合，是实现工业发酵稳定与高效的核心。”

“而且发酵过程是一个典型的多输入、多输出的复杂系统，任何操作参数的改变都可能引发连锁反应，影响最终结果。所以对基因、细胞和反应器这三个尺度进行协同研究与精准调控，是实现发酵过程高效优化与成功放大的关键。”庄英萍教授强调。

但即便做到这些，也依然难以保证完美应对生命系统的复杂性难题，要实现对生命系统复杂性的全面掌控，还需要借助数字化、模型化与智能化的手段。

庄英萍教授进一步表示，在生物反应器的设计中，必须实现对细胞生理代谢特性的在线监测，如在线拉曼、在线红外等传感器的应用可达到此目的；以及获取海量数据后必须开展数据科学研究，最终实现智能生物制造。

“智能生物制造作为一类新质生产力，通过集成信息技术、控制技术和生物技术，实现了对生物制造过程的全方位监控、深层次分析和精准化控制。”

“这一进程不仅依赖于生物过程工程学的进步，更需要数字化、模型化技术的支撑。通过对生物制造过程进行数字化描述和模型化预测，可以深入理解生命系统的复杂性，优化生产工艺，降低生产成本和能源消耗，推动生物制造产业向绿色、低碳、可持续的方向发展。最终，通过智能化的手段，实现对生物制造过程的自主决策和自适应控制，从而实现真正意义上的智能生物制造。”庄英萍教授表示。