黄蕤教授、李智勇教授&石峰教授：前沿剖析，“D+T”方案引领RAIR-DTC管理翻开精准治疗新篇章

黄蕤教授：在2025年ESMO大会上公布的一项III期临床研究数据显示，针对携带BRAF V600E突变的放射性碘抵抗分化型甲状腺癌患者，在一线mTKI治疗进展后，采用“D+T”方案取得了令人鼓舞的结果¹。该研究达到了预设的主要终点，为这类一线治疗失败的患者提供了基于精准医学的强有力新选择，标志着难治性甲状腺癌的治疗正式从“一刀切”进入基因分型指导的个体化阶段。这也是继RET、NTRK等靶点之后，针对BRAF V600E突变分化型甲状腺癌的精准治疗新模式的重要突破。

我们团队自2021年起参与了这项临床试验。研究共纳入153例患者，按2:1随机分组，其中101例接受“D+T”治疗，亚洲人群占比达89%。目前国内针对此类一线治疗失败的患者尚无获批药物，因此“D+T”研究结果为RAIR-DTC患者的二线治疗提供了更加精准的基因导向联合方案。“D+T”中的“D”指针对BRAF V600E突变的达拉非尼，“T”为下游MEK抑制剂曲美替尼，两药联合可更有效抑制MAPK通路，这是研究取得成功的关键机制。

疗效数据显示，“D+T”方案能显著延长PFS。尽管入组患者均为一线VEGF靶向治疗进展后的难治病例，治疗组mPFS仍达到12.8个月，显著优于安慰剂组的3.7个月，疾病进展或死亡风险降低62%¹。这意味着患者在一线治疗失败后又能获得近一年的中位无进展生存时间，对于缺乏有效后续治疗方案的患者而言具有里程碑意义。

在肿瘤缩小方面，治疗组客观缓解率达到57.4%，即超过半数患者实现肿瘤客观缩小，而安慰剂组仅为3.8%¹。这一数据为临床医生和患者在二线治疗中建立了坚实基础，让我们能切实观察到肿瘤负荷的减轻。

目前OS数据尚未显示统计学差异，但已观察到积极趋势¹。由于试验允许安慰剂组进展后交叉至治疗组，可能会稀释两组间的OS差异。我们期待“D+T”方案在中国获批后，通过更多临床数据进一步验证总生存获益，这将为一线治疗失败患者的药物选择提供重要指导。

展望未来，“D+T”治疗方案的适应症可能进一步拓展。对于无法耐受一线治疗或存在BRAF V600E突变的高肿瘤负荷患者，均可考虑采用这一新方案。尽管国外已有卡博替尼获批用于二线治疗，但在国内尚未获批，这使得“D+T”的优异数据更具临床价值。我们期待该方案能早日在中国落地，为患者提供更精准的治疗选择。

李智勇教授：这个问题切中了BRAF V600E突变甲状腺癌治疗模式优化的关键方向。D+T在晚期或转移性BRAF V600E突变甲状腺癌中所展现的高效缩瘤能力，为其在术前新辅助治疗领域的应用探索奠定了坚实的理论与数据基础。

从机制层面看，BRAF V600E突变通过持续激活MAPK-ERK通路，抑制钠碘同向转运体（NIS）表达、导致去分化及RAI抵抗。D+T 联合双靶抑制 BRAF 与 MEK，可有效阻断这一持续激活通路，促进肿瘤再分化、恢复部分碘摄取功能，同时诱导细胞凋亡并降低肿瘤侵袭性^2,3。这为其在术前降期和局部控制方面提供了生物学依据。

高级别循证临床证据同样令人鼓舞。2025年ESMO大会上最新公布的临床研究数据为D+T在该领域的潜能提供了坚实的医学证据。这一关键III期研究显示，在既往接受过治疗的RAIR-DTC患者中，D+T组的独立评审委员会评估的 ORR 高达57.4%， 显著高于对照组的3.8%，对比现有mTKI研究中以一线治疗为主的ORR在60%-65%，而DT在后线治疗ORR57.4%显示出强大的缩瘤能力¹。这种快速、深度的缓解是其具备新辅助应用潜力的核心依据。同时，高 ORR 意味着超过半数的患者肿瘤体积能够得到有效控制并显著缩小。同时从AE谱上DT新辅助治疗后可以立刻手术，而不像mTKI需要停药2-3周后再手术，为患者争取了时间。

此外，真实世界已报道了多个成功的案例。例如，局部晚期侵犯喉、气管的PTC患者，经过短程（通常2-4个月）的D+T新辅助治疗后，肿瘤体积大幅缩小，与周围重要结构的侵犯关系改善，从而使得R0切除（完全切除）成为可能，减轻手术负担。

将这一观察延伸至术前新辅助治疗的场景，我们可以预见D+T作为术前新辅助治疗的以下几点潜力：首先在于转化“不可切除”为“可切除”：对于原本侵犯周围重要结构的病例，D+T通过抑制 MAPK 通路，可通过显著的肿瘤退缩，使肿瘤与周围关键组织结构（如喉返神经、颈动脉）的边界变得清晰，从而提升 R0 切除率，为患者创造根治性手术机会。其次，还可降低手术复杂性与风险，在可切除病例中，术前使用 D+T 可有效缩小肿瘤体积，减少术中出血与粘连，有助于保护喉返神经等关键功能结构，显著改善患者的术后生活质量¹。最后，该方案还具有生物学预后评估价值。新辅助反应本身可作为一种“生物学探针”，预测术后复发风险及后续治疗敏感性，对个体化管理具有指导意义。通过观察肿瘤对治疗的反应，可以判断该患者对靶向治疗是否敏感，为术后辅助治疗策略提供关键信息。此外，MERAIODE研究显示，D+T治疗后 60% 的 BRAF V600E 突变 RAIR-DTC 患者恢复 RAI 摄取能力。这意味着术前应用D+T不仅有助于肿瘤降期，也可能通过“再分化”效应实现术后 RAI 再敏化，为综合治疗带来新可能²。当然， 新辅助治疗仍需通过系统性研究进一步明确关键问题，例如：最佳疗程与手术时机的界定、降期标准的量化评估，以及治疗期间不良反应的管理策略。

总体而言，D+T 凭借其在 RAIR-DTC 中卓越的 ORR 与可管理的安全性，展现出成为新辅助治疗方案的巨大潜力。这不仅有望提升局部晚期患者的根治机会，也标志着甲状腺癌围手术期管理从传统经验向精准靶向的新范式转变。我们期待未来更多前瞻性研究验证这一策略的可行性与长期获益，并推动其纳入临床指南，使更多患者受益。

石峰教授：根据2025年ESMO发布的最新研究数据，Dabrafenib联合Trametinib在安全性方面展现出与mTKI类药物不同的特征，且具有多方面的临床管理优势。

从不良事件谱的差异来看，D+T 方案最常见的AEs为发热（47.5%）和贫血（44.6%），多为1–2级¹，且大多可通过退热药、充分水化及短暂停药进行有效控制。发热多见于治疗早期，后续发生频率及严重度逐渐下降。相比之下，mTKI类药物常见高血压、蛋白尿、手足综合征等血管相关毒性。以仑伐替尼为例，中国RAIR DTC患者中≥3级AEs发生率达85.4%，常见高血压（81.6%）、蛋白尿（80.6%）及腹泻（49.5%）。索拉非尼在DECISION研究中手足综合征和腹泻发生率分别高达76.3%和68.6%。这些数据凸显了D+T方案在不良反应类型和可管理性上的独特优势。

此外，D+T方案严重不良事件（SAEs）发生率显著降低。在治疗相关SAEs中，D+T 组最常见的 AE 仍为发热，但发生率仅3%¹，显著低于mTKI类药物。较低的SAEs发生率意味着患者因毒性住院或中断治疗的风险降低，既提升了生活质量，也提高了治疗依从性。研究观察到D+T治疗的中位暴露时间达14.5个月，提示良好的耐受性有助于实现更持久的疾病控制。

综合来看，D+T方案的安全性特征可转化为以下几项关键的临床优势：第一，更高的治疗耐受性与持续性。 D+T的主要不良事件（如发热）多为暂时性且可逆，通过标准干预易于管理，极少导致永久停药。这使得患者能够维持更高的相对剂量强度并接受更长时间的治疗，从而为获得持续深度缓解（如更高的客观缓解率）和长期生存获益提供了基础。相比之下，mTKI类药物因累积性毒性（如高血压、蛋白尿、乏力）导致的高停药率，常常会限制其长期疗效的发挥。第二，患者生活质量与治疗体验得到改善。D+T的毒性谱（主要是发热）通常不影响患者的日常功能。而mTKI类药物常见的手足皮肤反应、腹泻、声音嘶哑、食欲显著下降等，会持续困扰患者，严重影响其生活质量和治疗信心。D+T方案为患者提供了生活质量更高的治疗选择。第三，医疗资源利用更优化。D+T的不良事件管理路径清晰（如预防止热、对症处理），且严重不良事件发生率低。这减少了因处理复杂毒性（如难治性高血压、重度蛋白尿、伤口愈合障碍等）所需的频繁住院、多专科会诊及辅助药物使用，从而优化了整体的医疗资源分配。

总体而言，2025年 ESMO 研究确证了D+T联合方案在BRAF V600E突变RAIR DTC中的安全性与可管理性优势。其 AE 谱显著区别于mTKI类药物，表现为毒性轻、可控性高及心血管安全性改善。这不仅为临床医生提供了精准且耐受性更佳的治疗选择，也为个体化治疗策略的制定奠定了基础。更低的不良事件发生率有助于提升患者管理的效率，提高用药依从性，降低治疗中断率，从而为患者带来更完整的治疗周期和更好的临床结局。