2025 ESMO GI|秦叔逵教授：CheckMate-9DW中国人群扩展分析揭晓，O+Y以循证力量驱动中国HCC一线治疗变革

秦叔逵教授：原发性肝癌，主要是肝细胞癌（HCC），作为全球常见高发的恶性肿瘤之一，给我国也带来了沉重的疾病负担。数据显示，2022年我国肝癌新发病例数高达36.8万（占全球病例的42.5%），而死亡病例数为31.7万（占全球病例的41.8%）。肝癌发病机制复杂、大多数患者存在基础肝病、早期诊断困难以及高度异质性，使其治疗具有较大的“盲目性”和“局限性”。尽管近年来靶向药物和免疫治疗方案明显地改善了肝癌患者的客观疗效和生存获益，但是与肺癌、乳腺癌等相比，在长生存、提高缓解率等方面仍然存在未被满足的巨大的临床需求，整体疗效亟待进一步提升。

在此背景下，CheckMate-9DW研究应需而生。CheckMate-9DW研究是一项大型前瞻性、随机、阳性药平行对照、开放标签的全球多中心的注册Ⅲ期临床试验，在未接受过系统治疗的晚期HCC患者中观察PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（O+Y方案）对比分子靶向药物仑伐替尼或索拉非尼的有效性和安全性（图1）。该研究在全球范围内共纳入了668例患者（280例来自亚洲），其中，中国亚组入组了208例患者（包含全球研究入组的144例，和桥接研究的64例，占比31.1%），约占到全球入组患者的1/3。本人应邀担任CheckMate-9DW研究的中国Leading PI，中国团队研究者以及患者积极参与了该研究，做出了非常重要的贡献。

2025年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）于7月2~5日在西班牙巴塞罗那召开。本次大会上，CheckMate-9DW研究（NCT04039607）中国亚组分析的数据显示，在不可切除或晚期HCC患者中，O+Y组与仑伐替尼或索拉非尼组相比，可显著延长总生存期（OS）并提高客观缓解率（ORR）。中国亚组共208例，包括大陆29例+64例、中国香港67例、中国台湾48例。

在研究设计上，CheckMate-9DW研究展现了诸多亮点：

第一，开创性地探索了作用机制不同且互补的“免疫+免疫”联合方案（PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂）。前期的I/II期CheckMate-040研究奠定了基础。

CheckMate-9DW研究取得成功与PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂——双重免疫联合治疗机制是密不可分的。已知肝脏是机体内的免疫特惠（豁免）器官，具有独特的免疫耐受环境。正常情况下有利于保护机体免受致病因素的影响，保持内环境的稳定。但在肝癌发生发展的情况下，容易形成多重免疫抑制的肿瘤微环境，在多种因素共同作用下，导致肿瘤细胞出现免疫耐受、逃避免疫监视，即免疫逃逸的情况，包括PD-L1和CTLA-4等抑制性信号上调、调节性T细胞（Treg）显著增加等。现有的一般治疗方案常常难以逆转肝癌的免疫抑制微环境，导致整体疗效存在显著的瓶颈。而O+Y方案通过双重作用机制，覆盖从启动到效应等多个免疫反应环节，产生协同作用，重塑HCC的免疫抑制微环境，从而突破了以往免疫治疗方案的疗效瓶颈：伊匹木单抗可以通过阻断CTLA-4通路，激活并扩增T细胞池，还可通过其特有的Treg细胞清除机制改善免疫抑制的微环境；而纳武利尤单抗则通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞对肿瘤的识别与杀伤。

第二，该研究兼顾了东西方肝癌的差异，纳入了较多的亚洲和中国患者。与局限于某些特定地区的研究不同，CheckMate-9DW研究经过了全球人群、亚洲人群和中国人群的三重验证，为上述双免治疗在全球范围内的有效性以及安全性提供了有力的证据。因此，CheckMate-9DW研究数据在公布后迅速引起全球的轰动，并且为多部国内外权威专家共识和临床实践指南收录推荐。

第三，优化的给药方案。含CTLA-4抑制剂方案已经在先前针对其他肿瘤的研究和应用中显示了明显的疗效，但是在联合治疗肝癌时，对于剂量组合、治疗周期数以及安全性等问题还需要进一步探索。在CheckMate-9DW研究中，双免试验组接受纳武利尤单抗（1 mg/kg）联合伊匹木单抗（3 mg/kg）治疗4个周期后，仅序贯采用纳武利尤单抗单药作为维持治疗。这也从作用机制层面解释了O+Y方案中，使用较高剂量Y药（3 mg/kg，共4个周期）的原因，即在起始治疗阶段，需要足够剂量的Y药才能扩充足够多的效应T细胞，同时有助于清除Treg等免疫抑制细胞，进一步逆转肝细胞癌免疫抑制的肿瘤微环境；后续Y药的4次用药也有助于记忆T细胞的累加。O+Y方案的这种协同作用，直击HCC发生发展的核心机制，是实现高度客观缓解和持久生存获益的关键。此前的CheckMate-040 Ⅱ期研究，已经提示这种O+Y用药方案治疗HCC可以取得较佳的疗效/风险比，也就是既最大化伊匹木单抗的疗效，又可有效避免了长期使用可能带来的毒性问题。 

第四，对照组选择。既往的肝癌关键性研究都是选择索拉非尼作为对照组，即“柿子捡软的捏”。CheckMate-9DW研究在对照组的选择上，兼顾了全球范围内的可及性、权威性和患者利益，除了索拉非尼，选择了临床实践中疗效更好的仑伐替尼作为对照组，成为目前在肝癌研究领域唯一将两种临床上最常用的分子靶向药物——仑伐替尼/索拉非尼作为阳性对照组的Ⅲ期研究。因为既往在REFLECT研究中，虽然仑伐替尼的总生存期（OS）获益相较索拉非尼为非劣效性，但在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及安全性等方面都具有优势。因此，在全球许多国家和地区，仑伐替尼也已成为优先选择。CheckMate-9DW研究，在对照组中有84.6%患者接受仑伐替尼，仍然获得了预期的优效结果，不仅充分验证了O+Y方案的优越性，也彰显了申办方和研究团队对于采用O+Y方案治疗的信心。   

从战略意义层面来看，这项研究影响深远：

针对中国特色：中国是全球HCC 发病率和死亡率最高的国家，HBV感染为主要病因，迫切需要更优治疗策略。

治疗模式突破：这是首个在HCC一线治疗中证实双免组合显著获益的III期研究，为不满足于现有免疫+靶向或免疫单药治疗效果的患者提供优质新选择。

上述四大研究设计特点，使得CheckMate-9DW研究更加贴近临床实践，结果数据具有更高的参考价值。因此，该研究为采用O+Y双免方案治疗晚期HCC提供了充分而坚实的循证医学证据。

秦叔逵教授：此次公布的CheckMate-9DW中国人群扩展分析数据显示：

首先，O+Y方案在中国人群中的总生存获益与全球人群高度一致。具体而言，中国人群的mOS为23.5个月 vs 20.1个月，全球人群为23.7个月 vs 20.6个月（HR 0.79）。同时，O+Y方案组24个月OS率达到48%（对照组为39%）（图2），显示持久的生存获益。

其次，O+Y方案不仅有效，还能带来深度且持久的缓解。在应答率上，中国人群的客观缓解率（ORR）在治疗组达到了37%，高于对照组的14%（差值23.1%）（图2）。其他优势表现在：完全缓解率（7% vs 2%）、肿瘤缩小深度（中位最佳肿瘤缩小幅度-47.1% vs -13.8%）、高比例深度缓解（>50%肿瘤缩小患者比例45% vs 5%，>75%缩小比例21% vs 1%）、缓解持续时间（中位DOR未达到 vs 8.4个月）（图3）。

中国人群亚组分析显示，无论是在中国最常见的HBV相关肝癌患者（ORR: 32.5% vs 13.0%），还是预后更差的BCLC C期患者（ORR: 36.5% vs 12.3%），以及高危因素AFP≥400 ng/mL的患者（ORR: 34.1% vs 9.3%），O+Y方案均展现出一致且强大的疗效优势。

此外，PFS2数据进一步揭示了该方案的长期价值，两组分别为22.0个月和15.5个月（HR 0.76）（图4），提示O+Y双免组合仍具有强大的拖尾效应，在一线治疗时就使用，长期获益可贯穿治疗全程。

秦叔逵教授：O+Y方案在展现多重疗效获益的同时，也具有可控的安全性。根据既往公布的CheckMate-9DW研究全球人群数据显示，O+Y组与对照组的3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当（41% vs 42%），且因TRAE停药的比例也处于较低水平（18% vs 10%）。此次ESMO GI大会上公布的中国人群扩展分析安全性数据与全球人群结果总体一致，未观察到新的安全性信号。具体来看：两组的3-4级TRAE发生率相当（43% vs 38%），O+Y组因TRAE停药的比例为20%。同时，大多数的免疫介导不良事件（imAE）为1-2级且可管可控，不良反应类型与既往以PD-1抑制剂为基础的联合治疗类似，未观察到新的安全性信号，严重imAE发生率相对较低，最常见的3-4级imAE为肝炎（4%）和皮疹（3%）。

需要提出的是：在O+Y组的中国受试者中，有20%因TRAE导致停药；3例（3%）发生了治疗相关的死亡。免疫性肝炎是需要高剂量类固醇干预的最主要imAE。数据显示，在O+Y组（n=98例）中，有11例（11.2%）患者因肝炎接受了高剂量类固醇治疗。此外，分别有4例（4.1%）和3例（3.1%）患者因发生肺炎和皮疹而使用了高剂量类固醇。对于伊匹木单抗，应该特别小心由于免疫治疗导致的肝损伤。

基于CheckMate-9DW研究中的数据，对于不良反应的管理，强调临床医生必须全面评估患者情况，尤其需要谨慎评估患者的肝功能；严格筛选适合接受O+Y方案治疗的患者，进行患者教育，要求积极配合，并且密切观察和随访。一旦发生明显的TRAE（特别是免疫性肝炎），必须及时停药，并且采用糖皮质激素和其他免疫抑制剂来调节免疫功能，并且注意保肝利胆等支持措施。这方面可以认真学习和参考中国临床肿瘤学会编写的《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》进行预防和处理。

我们在上海高博肿瘤医院临床使用O+Y方案治疗许多晚期肝癌时，积极采取了上述防治措施，没有遇到严重的临床问题。

由美国芝加哥Rush-Presbyterian-St.Luke医学中心的Cella等研制出的癌症治疗功能评价系统（Functional Assessment of Cancer Therapy，FACT）是由一个测量癌症病人生命质量共性部分的一般量表（共性模块）FACT-G和一些特定癌症的子量表构成的量表群。此次公布的中国人群扩展分析数据显示，O+Y组患者在整个治疗过程中健康相关生活质量（HRQOL）有数值上的改善（除了第25周）；特别是，从第53周到第89周，FACT-Hep总评分相较于基线的平均变化超过了8分的最小重要差异（MID）。相比之下，仑伐替尼/索拉非尼对照组患者在多个时间点的FACT-Hep总评分出现恶化，在第61周时平均变化超过了MID（图5）。

正是基于CheckMate-9DW研究的阳性结果。今年3月25日，O+Y方案获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，成为目前在中国唯一获得批准用于肝细胞癌一线治疗的双免联合疗法。本次ESMO GI大会上报告公布的中国亚组数据，进一步说明O+Y方案具有强效缩瘤、长生存和安全可控的优势，中国数据与全球高度一致，从而夯实了O+Y方案双免在中国一线治疗HCC的重要地位，开启了晚期肝癌治疗的“双免时代”，为广大患者带来生命的新希望。希望在临床上积极使用的同时，在更广泛的人群中考察，积累推广治疗经验，造福肝癌患者。