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“功能性治愈”慢性乙肝曙光 杨森、GSK等公布最新临床结果

药明康德
18075
3年前

乙肝

功能性治愈

乙肝病毒(HBV)感染是世界上最常见的严重肝脏感染。根据世界卫生组织(WHO)的估计,全世界有超过2.9亿慢性乙肝患者。它每年导致超过80万患者的死亡。在中国,有接近1亿人受到乙肝病毒感染,其中慢性乙肝患者超过2800万人。HBV感染是导致肝癌的首要原因,而肝癌是世界上导致癌症死亡的第二大因素。

目前的抗病毒疗法虽然能够抑制HBV的复制,但是患者需要终身服药。而且这些疗法尚无法抑制乙肝表面抗原(HBsAg)等乙肝抗原蛋白的表达。这些病毒蛋白的表达仍然会影响患者的免疫系统功能,让它无法有效清除乙肝病毒,还会导致细胞坏死和炎症,从而引发肝硬化。有效降低乙肝表面抗原,恢复机体免疫系统功能,让患者不需长期服药,就能够依靠身体的免疫系统控制乙肝病毒,是乙肝治疗追求的目标,这就是我们常听到“功能性治愈”(functional cure)。
乙肝难于治愈的原因是HBV能够在被感染细胞的细胞核中生成共价闭合环状DNA(cccDNA)和整合序列。这些序列的半衰期非常长,而且目前的标准疗法不能有效清除cccDNA。近年来,多家公司采用了靶向乙肝病毒RNA的疗法开发策略,通过抑制乙肝病毒蛋白的合成,达到降低乙肝表面抗原等病毒蛋白的效果。强生(Johnson & Johnson)旗下杨森(Janssen)、葛兰素史克(GSK)、和罗氏(Roche)等大型医药公司纷纷通过与专精于开发RNAi疗法或反义寡核苷酸(ASO)疗法的生物技术公司合作,在这一领域布局。
今日,在线上召开的欧洲肝脏研究协会(EASL)肝脏大会上,多家公司公布了各自在研疗法的最新临床试验结果。可喜的是,多款靶向乙肝病毒RNA的创新疗法在慢性乙肝患者中显示出显著降低乙肝表面抗原的疗效,有的疗法在停药之后,仍然能够将乙肝表面抗原维持在低水平,疗效长达接近一年。这些结果为早日“功能性治愈”乙肝带来希望。下面我们来看一看各家公司创新疗法的表现。

杨森/Arrowhead
Arrowhead Pharmaceuticals公司与杨森公司联合开发的RNAi疗法JNJ-3989(原名ARO-HBV),是一款皮下注射,特异性靶向肝脏递送的RNAi疗法。今日,研究人员公布了它与一种核苷(酸)类似物(NA)抗病毒疗法联用,在治疗慢性乙肝患者的2期临床试验中的积极结果。
在这项临床试验中,慢性乙肝患者(其中85%为亚裔)在服用NA抗病毒疗法的同时,间隔28天,接受了3次JNJ-3989注射。然后,他们停止RNAi疗法,只服用NA抗病毒疗法。试验结果表明,97.5%的患者在接受RNAi疗法之后乙肝表面抗原水平降低1个指数单位以上(1 log10)。而且,在38名产生应答的患者中,15名患者在接受治疗后392天时将乙肝病毒抗原水平持续维持在比基线降低1 log10以上的水平。这些患者的乙肝表面抗原水平平均降低2 log10左右。
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▲JNJ-3899在产生应答慢性乙肝患者中可以持续降低乙肝表面抗原(HBsAg)水平(注射器标志表示RNAi疗法给药时间,图片来源:Arrowhead公司官网)

同时,JNJ-3899还持续显著降低患者的HBV RNA水平,以及其它乙肝抗原蛋白水平(包括HBeAg和HBcrAg)。这些临床数据支持进一步延长JNJ-3989与NA抗病毒疗法联用的时间,以求在慢性乙肝患者中达到“功能性治愈”的目标。
葛兰素史克/Ionis
葛兰素史克公司今日公布了该公司与Ionis Pharmaceuticals公司联合开发的ASO疗法GSK‘836(曾名为IONIS-HBVRX)在治疗慢性乙肝患者的2a期临床试验中获得的积极结果。
在这项试验中,慢性乙肝患者接受为期4周的ASO疗程,然后在疗程结束之后服用NA抗病毒疗法,研究人员将对他们进行为期6个月的随访,观察ASO疗法能否持续显著降低乙肝表面抗原水平和乙肝病毒DNA水平。本次公布的试验结果为ASO疗程结束时的患者数据。

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▲Ionis反义疗法图示(图片来源:Ionis官方网站)

试验结果表明,在接受剂量为300 mg的GSK‘836治疗的患者中,乙肝表面抗原水平在此前接受过NA治疗和未接受过NA治疗的患者组中都有所降低。
在曾接受过NA治疗的4名患者中,接受ASO疗法的患者与安慰剂相比,乙肝表面抗原水平降低2.51 log10。其中3名患者的降低幅度超过3 log10。
在未接受过NA治疗的12名患者中,乙肝表面抗原水平降低1.56 log10(p=0.001)。其中3名患者的降低幅度超过3 log10。HBV DNA水平平均降低1.66 log10(p<0.001)。
汇集两个患者组的数据,总计有4名患者在4周疗程结束时乙肝表面抗原水平降低到检测灵敏度之下。而且,有一名未接受过NA治疗的患者和一名曾接受过NA治疗的患者的乙肝表面抗原水平持续降低(随访时间最长达到接受治疗后126天)。
GSK预计将于今年年底开展2b期临床试验。

Vir Biotechnology/Alnylam
Vir Biotechnology和Alnylam合作开发的VIR-2218是一款皮下注射,靶向肝脏递送的RNAi药物。它能够抑制整合DNA和cccDNA介导的乙肝表面抗原表达。
根据EASL肝脏大会摘要,在包含24名慢性乙肝患者,正在进行的2期临床试验中,部分接受剂量为50 mg的VIR-2218治疗的患者的乙肝表面抗原水平在接受治疗12周时比基线降低1.5 log10。而且在这一患者群中,在接受治疗28周时乙肝表面抗原水平仍然比基线降低1 log10。接受其它剂量VIR-2281治疗的患者组也表现出乙肝表面抗原水平的显著下降。
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▲VIR-2218显著降低患者乙肝表面抗原水平(黑箭头表示RNAi疗法给药时间,图片来源:EASL官网)

本月初,罗氏/Dicerna也报告了双方合作开发,靶向乙肝病毒RNA的ASO疗法在1期临床试验中获得的积极结果。综合这些研究的初步数据显示,无论是使用RNAi还是ASO疗法靶向乙肝病毒的RNA,都能够有效地降低乙肝表面抗原水平,并且表现出良好的安全性和耐受性。我们预祝这些创新在研疗法的临床研发顺利进行,早日为慢性乙肝患者带来“功能性治愈”疗法。

参考资料:
[1] Arrowhead and Collaborator Janssen Present Phase 2 Clinical Data on Investigational Hepatitis B Therapeutic JNJ-3989 at The Digital Liver Congress. Retrieved August 28, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200828005039/en
[2] VIR-2218 Demonstrates Dose-Dependent and Durable Reductions of Hepatitis B Surface Antigen in Phase 1/2 Trial. Retrieved August 28, 2020, from https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/vir-2218-demonstrates-dose-dependent-and-durable-reductions
[3] KOL Call: Phase 1/2 HBV Clinical Trial Update with siRNA VIR-2218. Retrieved August 28, 2020, from https://investors.vir.bio/static-files/48b8fe3c-79cb-4a80-85e9-ba1f14682abd
[4] Vir Biotechnology Presents Data on VIR-2218 from Clinical Studies for the Treatment of Hepatitis B at the EASL Digital International Liver Congress™. Retrieved August 28, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/08/20/2081312/0/en/Vir-Biotechnology-Presents-Data-on-VIR-2218-from-Clinical-Studies-for-the-Treatment-of-Hepatitis-B-at-the-EASL-Digital-International-Liver-Congress.html
[5] Novel agents for the treatment of chronic HBV infection have cure in their sights. Retrieved August 28, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/sh-naf082420.php
[6] Short-term treatment with RNA interference therapy, JNJ-3989, results in sustained hepatitis B surface antigen suppression in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogue treatment. Retrieved August 28, 2020, from https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/73b94014-ad50-4a49-b5fc-6f2ab391e6f4

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