紫杉醇原料及其注射液有关物质检查中需注意的问题

审评九室杨伟峰张宁

紫杉醇原料及其注射液均为已有国家标准品种（标准编号分别为：WS1-(X-025)-2001Z和WS1-（X-026）-2001Z），美国药典28版亦有收载。目前国内有多家厂家申请仿制本品，在审评中我们发现存在一些问题，提出来与大家共同商榷。
紫杉醇最早是从红豆杉的树皮中提取的，现在主要的生产工艺为从植物中提取后，用硅胶柱分离纯化，或半合成制成。因为系从天然植物中提取，紫杉醇的杂质较为复杂， USP中有关物质检查方法有二种，方法一用于从植物中提取分离产品，方法二用于半合成产品的检测。二个方法所用流动相一致，均为乙腈和水，只是梯度洗脱的初始溶剂强度和梯度变化速率不同，但方法一所用的色谱柱填料为L43，方法二为C18柱，其中方法二与国家标准品种（WS1-(X-025)-2001Z）较接近。

从上述列表可以看出美国药典和国家标准均采用梯度洗脱法测定有关物质，究其原因，本品的杂质的分配系数相差较大，用等度洗脱，如洗脱强度不足，则7-表紫杉醇类杂质可能无法出峰。如洗脱强度过大，则易引起杂质峰与紫杉醇峰的重叠。目前部分研制单位将有关物质检查改为用乙腈－水（40：60）等度洗脱，但未提供详细的方法学研究，只提供了酸、碱、氧化、光照、热破坏后分离情况。虽然等度洗脱可以避免基线的波动，但未证明等度洗脱条件对杂质的检测能力。从美国药典提供的相对保留时间分析，采用梯度洗脱，通过加大有机相的比例，洗脱难度较大的杂质7-表紫杉醇得以洗脱，相对保留时间为1.4，如采用等度洗脱，则可能导致该杂质无法洗脱或虽能出峰，但峰形变得平坦，影响检测灵敏度。因此，如提出方法的修改，需要将变更后方法同国家标准中的方法进行比较，考证变更后方法是否能有效洗脱和检测可能的有关物质，并对两种方法的检测结果进行对比。在进行充分的方法学对比的基础上，分析修订方法是否可行。如修订后方法无明显优势，不推荐修订国家标准中所收载的业已经验证的方法。

紫杉醇原料及其注射液有关物质检查中需注意的问题

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