综合药效学思维在新药研发决策中的应用

本课程旨在介绍如何通过优化药代动力学/药效动力学（PK/PD）关系，提高新药研发的成功率。课程强调，最佳PK并非一概而论，而是取决于药理学特性和所需的反应强度与持久性。在缺乏充分PK/PD了解的情况下盲目优化PK，可能导致无效化合物的持续进展或有效化合物的过早终止。

本次研讨会将介绍重要的PD概念、如何通过实验表征它们，以及如何将它们与PK结合起来，在新药研发的最早阶段做出重要决策。

Emile Chen 陈秉钧 博士

• 前葛兰素史克建模和转化生物学总监
• 拥有30年的行业经验，涉及先导化合物优化和候选药物选择的早期发现，以及后期开发，包括撰写和审查监管文件和提交 NDA。
• 曾使用 PBPK、机制 PKPD 建模、QSP 和机器学习技术来解决项目问题，从而提高科学生产力。

第 1 节 PD 概念概述；PD 的第一支柱：作用部位的 PK (2小时)

• 描述 PD 的三大支柱概念：到达作用部位、靶点结合以及下游药理学的表达
• 理解何时可以使用游离全身浓度来代替作用部位的暴露量，何时不能
• 使用方程式和 APP 检查生理、解剖和化合物特定特性如何影响作用部位处游离化合物的浓度和时间过程
• 通过实验或计算机模拟方法从全身PK预测作用位点的PK
• 通过实践练习来理解这些概念的应用
• 作用部位PK时间进程从动物到人的转化

第2节 PD的第二支柱：靶点结合 (2小时)

• 不同的靶标作用模式，包括不可逆抑制、PROTAC 和靶点介导的药物处置 (TMDD)
• 为什么体外试验或体内动物研究会不正确的反映体内效力，以及如何纠正这些错误
• 检查靶标水平和更新率或内源性配体/辅助因子/介质水平对效力测量的影响和如何校正
• 缓慢解离（）和靶标更新对表观效力的影响
• 如何将药物效力从体外转化为体内，并跨物种转化

第3节 PD 的第三大支柱：下游药理学的表达 (2小时)

• 使用 APP 来探索药物发现中常见的 PD 过程的行为，以及它们的属性如何影响所需的 PK，以引发所需的响应/效应/反应
  • 更新
  • 前体活化
  • 细胞增殖和成熟
  • 耐受性
  • 肿瘤生长抑制
• 下游药理学如何影响驱动疗效所需的最佳 PK 终点
• 如何跨物种转化 PD

第4节 PD 在综合发现决策中的应用 (2小时)

• 通过练习学习如何综合上述PD概念来解决新药研发中所遇到的问题
  • 药物设计
  • 设计筛选/优化策略
  • 识别药代动力学缺陷
• 解释药理数据
• 设计未来的研究
• 人类剂量预测方法概述
  • MABEL, HED, MRSD
• 人体剂量预测示例（小分子和 mAb）
• 评估剂量预测数据包的质量
• 数据不确定性对预测剂量的影响及其解决方法
• QSP或机制性PD建模

• 药物发现科学家，包括药物化学家、计算化学家、药理学家（生物学家）、毒理学家、DMPK 科学家、进行体外测定的人员，配方科学家等。
• 适用于早期药物发现决策，从高通量筛选到命中-先导、先导优化、候选药物选择，一直到首次人体临床试验的人体剂量预测。
• 不适用于后期临床开发，不涉及 1、2、3 期临床试验、群体 PK 等。

• 培训如何以综合的方式使用所有这些生成的数据做出重要决策：
  • 教决策者如何整合；
  • 帮助提供数据的人了解生成的数据的使用方式。

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