JACS |轴手性N-芳基吲哚的合成新策略

近日，复旦大学张俊良课题组在JACS上发表了一篇关于合成轴手性N-芳基吲哚的新策略的文章。该文章报导了首个基于Pd催化的不对称Larock吲哚合成方法，用于合成具有轴手性的N-芳基吲哚化合物。该方法运用手性亚磺酰胺膦配体(Ming-Phos)，可快速地构建一系列轴手性N-芳基吲哚化合物，且对映体比例(er)高达98:2。并且作者进一步的探究也表明这种特殊的手性骨架作为有机催化剂具有非常广泛的应用前景。

首先，作者对反应条件进行优化，以2-叔丁基-N-(2-碘苯基)苯胺 1a和4-辛炔 2a为标准的反应底物，60°C条件下，以10mol% Pd(dba)₂作为催化剂，以NaO^tBu为碱，在PhCF₃溶剂中进行反应。对一系列市售的手性单膦和双膦配体进行测试，发现双膦配体如(R)-BINAP(L1)、(R)-Segphos(L2)和(R)-MeO-Biphep(L3)未能得到所需的吲哚产物。单膦配体如(R)MOP(L4)和磷酰胺配体(L7, L8)虽然生成了所需产物，但对映体选择性很差。

作者继续将目标转移至Sadphos（一类在各种不对称转化，尤其金属催化的偶联反应中都表现优异的配体），发现，富电子的膦配体，如Xu-Phos 和TY-phos能够以较差的对映体选择性提供所需的目标产物，而Ming-Phos却能提高产物的对映体选择性。具有(S,R_S)和 (R,R_S)构型的Ming-Phos 配体(M1 and M2)能得到吲哚产物，尤其是(R,R_S)- Ming-Phos 配体表现优异。在对含有各种芳基基团配体（M3~M13）的继续探究中，发现2-甲基-5-叔丁基取代的的芳基的配体M12，具有高达84%的产率和97:4的对映体比例。且这些配体（M3~M13）都能有效的降低环化和脱卤副产物的生成。在芳环上具有较大烷基的M14，则更为优秀，在保持高对映体比例（97:4）的同时，还大幅提高了产率（从84%提高到87%）；作者还对改变其它反应参数后，M14作为催化剂时的耦联效率及对映选择性的影响做了探究。

Table 1. 反应条件的优化

将该方法做进一步的应用，标准反应条件下，3a产物的克级反应结果显示，产率和对映选择性没有显著降低。接着展示了通过该方法合成的轴手性N-芳基吲哚的多种衍生反应，包括C-2消除、选择性氧化生成醛以及进一步的转化反应。

Scheme 3. 放大反应，产物衍生物以及动力学研究

简而言之，作者在前人研究的基础上，开发了高选择性的钯/Ming-Phos催化不对称Larock吲哚合成方法，为合成N-C轴手性吲哚化合物提供了一种高效、选择性强的途径。

参考素材：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c13356

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