【一文速览】“燃脂护肝”新药玛仕度肽的减重研究

时间：12周

组别：3mg、4.5mg、6mg、安慰剂

结果：

• 玛仕度肽滴定至6mg整体耐受性良好，多数治疗期间不良事件（TEAE）为轻度，无导致研究药物永久停用的TEAE发生，食欲减退和胃肠道不良反应是最常报告的不良事件。
• 玛仕度肽各剂量组均展现出显著的减重疗效，其中6mg组治疗12周后体重较基线平均下降6.05%，且未达到减重平台期。
• 半衰期约为9.5天，支持每周一次给药方案。

该研究结果发表于EClinical Medicine（影响因子IF=15.1）。

时间：24周（在Ⅰ期临床研究结果的基础上进一步延长药物作用时间）

组别：3mg、4.5mg、6mg、安慰剂

主要研究终点：连续给药24周后体重相对基线的百分比变化（%）

结果：

• 玛仕度肽各剂量组体重下降呈剂量依赖性。与3mg和4.5mg剂量组相比，6mg剂量组展现出更优的减重疗效，可满足更高的减重需求。第24周时玛仕度肽6mg剂量组体重较基线降幅达11.3%。
• 玛仕度肽连续给药24周，体重指数（BMI）、腰围、血压、血脂、肝酶、尿酸及安全性等指标显著改善。
• 恶心、呕吐、腹泻是最常报告的胃肠道不良事件，大多发生于剂量滴定期，严重程度主要为轻度或中度。

该研究结果发表于Nature Communications（影响因子IF=16.6）。

BMI28kg/m²，或BMI24kg/m²且至少有一种体重相关合并症的中国成年患者

减重疗效：在第32周和48周时体重较基线的百分比变化，以及体重较基线降幅≥5%、≥10%和≥15%的受试者比例上，玛仕度肽4mg和6mg均优于安慰剂(P<0.001)；其中，在疗法估计目标和疗效估计目标下，第48周时玛仕度肽6mg组相较安慰剂组的减重百分比差值分别为-14.31%和-14.37%，如表1。

注：较基线的百分比变化和变化值为最小二乘均值。与安慰剂组的差异为最小二乘均值（置信区间）。*疗法估计目标代表无论是否依从方案完成研究药物治疗，玛仕度肽相对安慰剂的疗效。在疗法估计目标中，连续变量终点使用协方差分析(ANCOVA)，分类变量使用回归分析。†疗效估计目标代表如果依从方案完成玛仕度肽全程治疗，玛仕度肽相对安慰剂的疗效。在疗法估计目标中，连续变量终点使用重复测量的混合效应模型(MMRM)，分类变量使用回归分析。§填补后应答率。

多重代谢指标明显改善（图1）：玛仕度肽治疗48周时收缩压（SBP）、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）均明显降低。此外，研究还观察到血尿酸水平显著下降（相比安慰剂组，玛仕度肽组血尿酸下降50.75μmol/L），这在其他胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）产品相关研究中并未观察到。

图1 玛仕度肽治疗48周多种代谢指标变化

该研究探索分析了玛仕度肽对中国超重/肥胖患者肝脏脂肪变性的影响。在GLORY-1试验中，部分参与者接受了核磁共振成像扫描，并通过核磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量了肝脏脂肪含量（LFC）。探索性终点为第48周时LFC较基线的变化。

研究结果：

• 对于基线肝脂肪含量≥5%的受试者，使用4mg或6mg的玛仕度肽治疗48周可剂量依赖性地降低LFC，且降低幅度明显大于安慰剂组。
• 对于基线LFC≥10%的参与者，LFC的降低幅度更大，使用6mg玛仕度肽治疗48周，LFC平均相对降低率达80.2%。
• 在48周的治疗后，LFC的改善伴随着体重、腰围和收缩压的显著降低。
• LFC的减少与肝功能和脂质代谢的总体改善一致，如肝脏酶和血脂水平的降低。

安全性：玛仕度肽治疗组耐受性良好，最常报告的不良事件是胃肠道不良事件，大多为轻度至中度。

研究小结：III期GLORY-1探索研究表明，对基线LFC≥10%的患者，玛仕度肽治疗可减轻肝脏脂肪最高达80.2%，且安全性和耐受性良好。本研究结果为玛仕度肽应用于中国成人超重、肥胖治疗的降低肝脏脂肪含量获益提供了科学高质量的循证医学证据。

时间：12周

组别：9mg、10mg、安慰剂

结果：

• 最高滴定至10mg整体耐受性良好，多数TEAE为轻度，无导致研究药物永久停用的TEAE发生，食欲减退和胃肠道不良反应是最常报告的不良事件。
• 玛仕度肽各剂量组均展现出显著的减重疗效，其中，9mg组治疗12周后体重较基线平均下降11.7%。

该研究结果发表于EClinical Medicine（影响因子IF=15.1）。

减重疗效：

• 9mg玛仕度肽治疗24周、48周后，与安慰剂相比体重较基线分别下降15.36%、18.55%。玛仕度肽9mg组中51.2%的受试者体重较基线下降15%以上，34.9%的受试者体重较基线下降20%以上。这一减重效果媲美代谢手术，有望成为中重度肥胖人群长期体重管理潜在更理想的治疗选择。

图3 9mg玛仕度肽治疗24周、48周后体重变化

多重代谢指标明显改善：

• 9mg玛仕度肽治疗后同时降低腰围、血压、血脂、转氨酶、血尿酸水平，为超重和肥胖患者带来多重心血管代谢获益。
  

降低肝脏脂肪含量：共有17例受试者在基线和第24周通过MRI-PDFF进行LFC评估。在基线LFC≥5%的受试者中，第24周时玛仕度肽组LFC平均减少73.3%（安慰剂组6.6%）。

安全性方面：玛仕度肽9mg整体安全性良好，48周治疗期间，无受试者因不良事件提前终止研究药物治疗，未发生严重不良事件。胃肠道不良反应（恶心、呕吐和腹泻）是最常发生的不良事件，绝大多数为轻度或中度。

研究小结：高剂量玛仕度肽减重疗效显著，安全性优异，并展现多项代谢获益，提示其有望成为中国中重度肥胖人群长期体重管理中替代手术方案的潜在更优选择。

• 基于玛仕度肽9mg的Ⅱ期临床结果，玛仕度肽9mg的Ⅲ期试验（GLORY-2）正在进行中，GLORY-2是玛仕度肽9mg在中国肥胖受试者中的一项III期临床研究，计划纳入约450例受试者，随机接受玛仕度肽9mg或安慰剂治疗。研究的主要终点是第60周时受试者体重相对基线的百分比变化以及体重相对基线下降≥5%的受试者比例。

  
  

• 期待在体重更高的患者中，玛仕度肽9mg的减重效果能够媲美手术治疗效果，为中重度的肥胖患者带来更多选择。

凭借强劲的减重优势和直接作用于肝脏的独特机制，玛仕度肽俨然成为减重领域冉冉升起的新星。目前，玛仕度肽已经在中国同时申报减重和降糖两个适应症，并预计于明年获批。

期待它能一站式解决代谢难题，为我国超重/肥胖患者的临床治疗提供强有力的新武器。