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昆明植物所在香茶菜属植物二萜二聚体的发现与功能研究中取得新进展

中国科学院昆明植物研究所

2024/09/03

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糖尿病心脑血管疾病肿瘤

糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤后影响人类健康的第三大疾病，然而临床用药存在低血糖风险和各种副作用，亟需研发具有新型降血糖药物。结构新颖、活性多样的天然产物是药物先导分子发现的重要源泉。由于其在自然界中往往含量较低，且存在复杂结构确证挑战性大的问题，极大限制了开展深入的功能挖掘。因此，如何以有限的样品量去探讨新颖天然产物的功能，成为近年来天然产物化学领域的重要关注点之一。

二萜二聚体在自然界中存在较少，目前仅有三百余个；由于其具有新颖的结构和多样的生物活性，成为了药学、化学等领域的重要研究对象。中国科学院昆明植物研究所普诺·白玛丹增专题组长期对我国重要药用植物类群香茶菜属植物二萜的结构与功能开展了系统性研究，发现香茶菜属植物中存在着结构类型多样的二萜二聚体，其生源上由二萜单体通过[4 + 2] 环加成、[2 + 2] 环加成或迈克尔加成等方式所形成。前期首次对云南特有旱生香茶菜（Isodon xerophilus）栽培种的四年生根部位进行了化学成分研究，发现新型二萜异源二聚体isoxerophilins A和B，以仿生无保护Diels-Alder为反应关键步骤实现10种天然异源二聚体类似物的半合成，并从中发现部分化合物具有抗肿瘤免疫活性（Org. Chem. Front., 2024, 11,37）。

近期，专题组从中又发现了两种由八个碳环所构建的复杂二萜异源二聚体isoxerophilusins A和B，推测其生源上是由对映-阿替生烷和松香烷二萜通过分子间[4 + 2]环加成反应而形成。综合运用波谱解析、单晶X-射线衍射分析、量子化学计算方法解决了其复杂结构的构型确证问题。通过活性筛选发现isoxerophilusin B具有显著的a-葡萄糖苷酶抑制活性，优于阳性对照阿卡波糖。为进一步挖掘这类二聚体的降糖潜力并探讨其构效关系，对isoxerophilusin A选择性地进行19位羟基酯化，得到的11个新衍生物，并表现出优于天然二聚体的抑制a-葡萄糖苷酶活性。其中，衍生物13抑制a-葡萄糖苷酶的半数有效浓度（IC50）为对照药阿卡波糖的近60倍（图1）。

图1 文章TOC

相关研究成果以Isoxerophilusins A and B,two novel polycyclic asymmetric diterpene dimers from Isodon xerophilus: Structural elucidation,modification,and inhibitory activities against α‑glucosidase为题，发表在有机化学权威期刊Organic Letters上。代家猛博士和颜秉超副研究员为论文共同第一作者，普诺·白玛丹增研究员为论文通讯作者。活性研究工作得到昆明植物所活性筛选中心孔清华博士的支持。该工作得到了国家自然科学基金委杰出青年项目、NSFC-云南联合基金、云南省基础研究重点项目、中国科学院交叉团队-重点实验室合作研究专项“西部之光”项目、云南省杰出青年基金、中国科学院青年创新促进会等项目的联合资助。

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