IPHASE国内首家OATP1B1转运体细胞研发成功

药物转运体是以药物为基质，存在于组织或器官的细胞膜表面，担当药物跨膜转运功能的蛋白质的总称。药物在体内的过程包括吸收、分布、代谢、排泄，多种药物及外源性分子通过细胞膜主要是由药物转运体来控制。肾脏、肝脏和肠道是药物代谢的主要器官，药物转运体广泛表达于肝细胞、肠细胞和肾小管细胞膜之上。根据对底物的转运方向，主要将转运体分为摄入转运体和外排转运体。根据转运体结构不同，将其分为三磷腺苷结合盒式转运体家族(ABC转运蛋白超家族)及溶质转运蛋白家族(SLC家族)两类，前者直接利用ATP分解产生的能量来进行物质的膜转运，后者利用细胞内外电化学电位差或离子梯度提供能量跨膜运输底物。

表1.ABC和SLC转运体分布及底物特点

其中，因此，在体外研究该转运体家族同药物的相互作用至关重要，本文将简要阐述OATP1B1转运蛋白。

OATP1B1是OATP家族中的重要成员，其特异性表达于肝细胞的基底侧膜，在肝细胞吸收和清除阴性或两性有机化合物的过程中扮演者不可或缺的角色，其底物具有广泛特异性，包括非结合型胆红素、胆汁酸、甲状腺激素等; 其介导的临床常用药物；也包括他汀类降脂药物、抗肿瘤药物、降糖药、抗高血压药、抗病毒药、抗生素等。

| 基因符号

SLCO1B1

| 底物

阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀、辛伐他汀酸、依那普利、非索非那定、甲氨蝶呤、缬沙坦、波生坦、奥美沙坦、阿曲生坦、利福平、SN-38、伊立替康、头孢托仑、瑞格列奈、西罗莫司、杀奎那韦、洛匹那韦、头孢哌酮、头孢唑林及托拉塞米

| 抑制剂

环孢素、吉非贝齐、利福平、罗红霉素、泰利霉素、利托那韦、杀奎那韦、奈非那韦、西地那非、阿托伐他汀酸、辛伐他听、辛伐他汀酸、阿托伐他汀酯、洛伐他汀、洛伐他汀酸、格列本脲、贯叶金丝桃素、紫杉醇、瑞格列奈、替米沙坦、他克莫司、曲格列酮

| 诱导剂

双氯芬酸、布洛芬、罗美昔布

来源：有机阴离子转运多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多态性及其介导的药物相互作用研究进展[3]

OATP1B1转运蛋白在临床当中联合用药较为常见，如降血脂他汀类药物和抗高血压、抗生素、抗病毒等多种药物联合使用，而其中一些药物的使用可能会抑制OATP1B1的功能，从而导致他汀类药物过多地暴露于血液中，引发潜在横纹肌溶解以及生命危险等严重后果。由于其重要作用，FDA和EMA推荐体外测试用于评估OATP1B1参与的潜在药物-药物相互作用（drug-drug interaction, DDI）。OATP1B1功能的改变可能会对肝脏内药物代谢的药代动力学、药效学以及药物之间的相互作用产生影响[3]。

OATP1B1 具有多个有功能意义的遗传突变，可引起其转运底物代谢的个体差异。OATP1B1 由SLCO1B1 基因编码，定位于12p21.2，全长10.86 kb，包括14 个外显子，编码 691 个氨基酸。OATP1B1 具有高度遗传多态性，且已发现多个具有功能意义的突变型，其中较常见的两个单核苷酸多态性( single-nucleotide polymorphisms，SNPs) 为4 号外显子c.388A ＞ G( rs2306283 ) 和5 号外显子c.521T ＞ C( rs4149056 ) ，在中国人中突变频率分别为73.4% 和14.0%。由其组成的单倍型为* 1a( c.388A + c.521T) 、* 1b( c.388G + c.521T) 、* 5( c.388A + c.521C) 、* 15( c.388G + c.521C) ，其中* 1b 和* 15 在中国人中的突变频率分别为59.9%和14.0%。目前已证实了OATP1B1 遗传多态性对临床应用药物具有影响：

 c.521T ＞ C 突变导致OATP1B1 转运活性降低已得到公认，但c.388A ＞ G 突变的功能还存在一些争议。在单倍型* 5、* 15 中OATP1B1 转运功能均降低，其底物药的血药浓度增加。

g. -11187G ＞ A 突变发生在SLCO1B1 启动子区域，与c.521T ＞ C 存在连锁不平衡，但在日本人群中的研究发现，这一突变并不引起肝脏中mＲNA 表达的改变。

c. 1877 T ＞ A SNP能导致密码子终止，但这一突变只在中国人群中被发现。其它的SNP 突变研究相对较少，其功能意义也不明显。

因此，研究OATP1B1对药物的联合使用及定向研发用药均具有重要意义！

鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，以HEK293为细胞载体，成功构建瞬时转染重组OATP1B1转运体。IPHASE技术人员以终浓度为1 μM的普伐他汀钠（Deoxycholic acid， sodium salt）为底物，通过LC-MS/MS检测空载细胞HEK293和转运体细胞OATP1B1对普伐他汀钠的代谢能力，结果显示转运体细胞OATP1B1底物代谢量为HEK293细胞底物代谢量的13倍远高于《药物相互作用指导原则2020》[1]规定的2倍，表明OATP1B1转运体细胞模型构建成功！

除瞬时转染重组OATP1B1转运体细胞，IPHASE相继开发出了多种SLC转运体细胞相关新产品，供客户自行选择，以满足客户不同的药物转运体研究。

参考资料：

[1]: 《药物相互作用指导原则2020》.

[2]: 有机阴离子转运多肽OATP1B1遗传多态性与个体化用药.

[3]: 有机阴离子转运多肽OATP1B1、OATP1B3 的基因多态性及其介导的药物相互作用研究进展。

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