L-乳酸通过乳酸化修饰蛋白质，但这一过程是如何发生的尚不清楚。

2024年9月25日，浙江大学张龙团队在Nature 在线发表题为“AARS1 and AARS2 sense L-lactate to regulate cGAS as global lysine lactyltransferases”的研究论文，该研究发现丙烯酰tRNA合成酶AARS1和AARS2 (AARS1/2)是细胞内L-乳酸传感器，需要L-乳酸刺激细胞中的赖氨酸乳酸酶。

AARS1/2和进化上保守的大肠杆菌同源AlaRS以微摩尔亲和力与L-乳酸结合，它们直接催化L-乳酸在赖氨酸受体端进行ATP依赖的乳酸化。

在L-乳酸的作用下，AARS2与环GMP-AMP合成酶(cGAS)结合，在细胞和小鼠中介导其乳酸化和失活。通过建立一个遗传密码扩展正交系统，该研究证明了在cGAS特定氨基末端存在一个乳酸基片段，可以在体外和体内消除cGAS的液相分离和DNA传感。

乳酸模拟敲入抑制cGAS，而乳酸抵抗敲入保护小鼠免受高水平L-乳酸诱导的先天免疫逃避。MCT1阻断抑制应激小鼠的cGAS乳酸化并恢复先天免疫监视，从而拮抗病毒复制。

因此，AARS1/2是保守的细胞内L-乳酸传感器，作为乳酸转移酶具有重要作用。此外，一个化学反应过程的乳酸化目标和灭活cGAS。

L-乳酸是信号传导和代谢的重要分子。虽然癌细胞将L-乳酸释放到细胞外空间，但T细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和癌细胞本身都能够输入L-乳酸来调节细胞信号传导。然而，细胞内L-乳酸的传感器是未知的。

在人类组蛋白和非组蛋白的赖氨酸残基上发现了一种翻译后的乳酸化修饰。虽然已经报道了去乙酰化酶，但目前尚不清楚是哪种蛋白质或哪些蛋白质充当一般赖氨酸乙酰化转移酶，以及如何催化L-乳酸到乳酸化的化学反应。

高水平的L-乳酸有助于建立一个免疫抑制微环境，有利于多种疾病的进展，包括癌症。

最近的研究表明，干扰素基因的cGAS刺激因子(STING)通路是细胞中一个关键的免疫激活枢纽，它通过产生2 ' 3 '环GMP-AMP (cGAMP)将DNA的感知与诱导先天免疫防御程序耦合在一起。多种翻译后修饰和相互作用可调控cGAS的激活；然而，细胞内L-乳酸是否可以调节cGAS仍不清楚。

文章模式图

该研究确定AARS1/2是控制全局赖氨酸乳酸酶的L-乳酸传感器。AARS1/2直接与L-乳酸结合，作为赖氨酸乙酰基转移酶，催化L-乳酸与赖氨酸的ATP依赖性偶联，进行两步反应。AARS2在其N端介导cGAS的乙酰化，这将cGAS的功能从结合DNA逆转为排斥DNA，从而抑制cGAMP的合成。

该研究还提供了一种治疗相关的方法，通过阻断单羧酸转运蛋白1 (MCT1)来减少cGAS的乙酰化。

此外，该研究展示了一种技术来产生特定位点的乳酸化蛋白，克服了现有的方法来研究蛋白质乳酸化的局限性。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07992-y

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