【学术前沿】纪立农教授揭秘胰高血糖素（GCG）靶点成药之迷

转载自：医学界内分泌频道

胰高血糖素（GCG）作为一种经典的激素，其发现已有100年的历史，然其成药之路却远不如他的“兄弟”胰岛素顺利。人们对GCG及其受体的功能作用，上下求索，不断钻研。直至今日，GCG协同胰高糖素样肽-1（GLP-1）的双靶点、多靶点激动剂，终于成为糖尿病和肥胖等代谢领域药物开发的重磅热点。

GCG成药之路几经波折，也曾走入“死胡同”，最终才能柳暗花明又一村，我们不禁好奇：

同为胰腺两兄弟，GCG与胰岛素命运为何如此不同？

GCG受体拮抗剂开发因何走入死胡同？

GCG受体激动剂的背后有哪些探索？

GCG/GLP-1双受体激动剂临床数据是否符合了我们的期待？

让我们跟随纪立农教授，一同揭秘GCG药物的研发历程。

纪立农教授：我们知道在糖尿病的研究历史中，最早的研究，是科学家把狗的胰腺切除，发现其不会出现多饮、多食、多尿、体重下降的症状，所以就把胰腺和糖尿病联系在一起。1922年，Banting发现了胰岛素，并证明这种物质可以治疗高血糖症。由此开启了以胰岛素为基础的药物研发，一路非常顺利。

但其实，紧跟着胰岛素，1923年，Charles Kimball和John Murlin就在胰腺中发现了另一种物质，可以拮抗胰岛素的降糖作用、造成高血糖反应，并将其命名为 “胰高血糖素（glucagon）”，距今也已有百年历史^[1]。

然而，不同于胰岛素，GCG的成药过程十分曲折。

尽管人们不断深入研究，了解GCG的结构、作用，并了解到其来自于胰岛α细胞的分泌。相较于胰岛β细胞分泌的胰岛素，GCG的分泌量是非常少的，一直没有很好的测量方法，也妨碍了进一步对GCG在生理和病理生理中的研究。此外，早期研究发现，糖尿病患者的GCG的分泌是有增加的，但受限于测量技术，当时没有把GCG升高作为糖尿病的病理生理特征确定下来。来自德国的科学家（Max T F Bürger等人）发现，GCG的升糖作用，来自于直接作用于肝脏，促进肝糖原分解，升高血糖。自此，应用包括胰岛素和GCG在内的胰腺激素治疗血糖相关的内分泌代谢性疾病，成为了研发药物的主要方向。

纪立农教授：在这百年之中，GCG作为药物的研发并不是一帆风顺的，甚至可以说是几经波折，“是激动，还是拮抗”？人们为了弄清这个问题努力了几十年。

不可否认，在胰岛素的光芒笼罩下，上个世纪初对于GCG的药物研发，人们先入为主地首先考虑将其作为胰岛素的拮抗剂，比如，用作一种应对低血糖的急救药物来应用于临床，于是GCG被制作成了注射剂，后来又发展成为鼻吸药物来使用，使血糖快速回升治疗低血糖。

后来又有很多科学家考虑，试图研发胰高血糖素受体拮抗剂，来用于降糖，比如小分子或者单克隆抗体的胰高血糖素受体拮抗剂，但在临床试验中发现，这种药物会增加肝酶。这也是基于GCG在肝脏参与三大营养物质代谢的重要生理作用。但这种副反应，无疑限制了GCG在2型糖尿病（T2DM）治疗中的发展，但目前仍有一些相关研究应用于治疗1型糖尿病，联合钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），减少酮症，这也是为1型糖尿病患者使用SGLT2i药物打开了一个新的路径。

纪立农教授：近年来，通过生理研究发现，GCG可以增加脂肪代谢，特别是肝脂代谢。后来更加发现，结合GLP-1受体激动剂后，靶向GCG受体的双重或三重激动剂可以得到很好的平衡，不仅可以减重，还可以降糖，这样就有了GCG/GLP-1双受体激动剂这样的新药，在药物研发上获得了突破，引起了大家的关注，GCG作为一个重要的靶点，展现在大家的视野中。

在全球范围内，推进最快的GCG/GLP-1双受体激动剂是玛仕度肽，有望在明年获批上市，后续还有其他的双重或者三重激动剂在临床研究中。

纪立农教授：不同于其他双重激动剂简单的“1+1”串联，玛仕度肽是在天然的人体双激动肽——胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）的基础上改造而成的。

OXM本身就可以同时激动GCG受体和GLP-1受体，通过对于天然OXM分子进行结构修饰的玛仕度肽，其半衰期为10天，可以满足每周一次的给药方式。

纪立农教授：玛仕度肽减重适应症的III期临床研究GLORY-1，是一项专门针对中国人群的研究，其主要终点为治疗32周减重百分比，玛仕度肽4mg、6mg治疗组受试者体重较基线平均减少10.97%、13.38%，安慰剂组减少0.24%。关键次要终点为治疗48周减重百分比，玛仕度肽4mg、6mg治疗组受试者体重较基线平均减少12.05%、14.84%，安慰剂组减少0.47%^[4]。

此项研究在今年的美国糖尿病协会（ADA）大会和欧洲糖尿病研究协会（EASD）大会都获得了很大的关注度，也被ADA大会评为本年度“重大突破”。

玛仕度肽还有一项16mg的研究数据在EASD大会上公布，结果显示使用16mg玛仕度肽20周减重最高达21%^[5]，这说明，在不明显增加胃肠道不良反应和副作用的基础上，我们可以通过增加玛仕度肽的剂量，来进一步加强减重效果。我们在国内也正在进行一项在BMI 30kg/m²以上人群中给予玛仕度肽9mg的减重临床III期试验，之前9mg的II期结果已经提示其可以减轻体重约17%，期待明年III期研究公布结果。

此外，和度拉糖肽进行阳性对照的降糖临床研究DREAMS-2也取得了很好的结果。DREAMS-2（NCT05606913）是一项在既往接受二甲双胍联合或不联合SGLT2i或磺酰脲类药物血糖控制不佳的成人T2DM患者中，评估玛仕度肽相对于度拉糖肽的疗效和安全性的随机、开放性、为期28周的III期临床研究。研究结果显示，基于疗效估计目标，第28周时，玛仕度肽4mg组和6mg组糖化血红蛋白（HbA_1c）较基线平均降幅分别为1.69%和1.73%，均优效于度拉糖肽1.5mg组（1.38%）（P值均＜0.01）。

玛仕度肽展现出卓越的降糖、减重疗效，是全球研发推进最快的GCG/GLP-1双受体激动剂，这也体现了我们国家研发和创新的能力。目前玛仕度肽已经递交上市申请，申请减重和降糖两个适应症。我们也期待玛仕度肽早日获益，进入临床，服务于我们T2DM患者和肥胖症患者，为更多患者带来更多健康福祉。

专家简历

纪立农教授

专家简历（照片已获专家知情同意）

1986年毕业于北京医科大学。1993-1998年期间在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作。
现任北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴。
现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，北京围手术期医学会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员。曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席。
担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation 执行编委，Diabetes Care,Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Journal Of Diabetes And Its Complications，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱思唯尔“中国高被引学者”（2020-2022年），入选2023年全球前2%顶尖科学家榜单。

参考文献：

[1]Wouter WH, etc. One hundred years after the discovery of insulin and glucagon: the history of tumors and hyperplasias that hypersecrete these hormones. Endocr Relat Cancer. 2023 Jul 28;30(9):e230046.

[2]André J Scheen ，et al. Glucagon, from past to present: a century of intensive research and controversies.Lancet Diabetes Endocrinol.2023 Feb;11(2):129-138.

[3]Sánchez-Garrido MA, et al. Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1851-1861.

[4]JI L, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).

[5]Lai ST, et al. GLP-1 and Glucagon Receptor Agonist Mazdutide Improves Markers of Metabolic Function in Adults with Overweight or Obesity.

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