CAR-T细胞治疗流程：关键环节与注意事项

1. 单采注意事项

白细胞单采收集T细胞是CAR-T细胞治疗流程的关键步骤之一，成功的单采是后续生产工艺进行的必要条件^[4]。在单采过程中，需要注意以下事项：

（1）在白细胞单采前，为避免对T细胞采集和CAR-T细胞制备产生负面影响，患者需要停用部分化疗药物，并确保有足够的洗脱期（表1），如氟达拉滨、克拉屈滨和来那度胺等^[5]。对于疾病快速进展而无法停止治疗的患者，可以同时应用免疫检查点抑制剂、伊布替尼或维奈克拉，不进行洗脱或短期洗脱后单采^[3]。

（2）需对患者症状、生命体征和体能状况进行评估，并在单采前24小时完成血常规、生化、乳酸脱氢酶（LDH）、铁蛋白、凝血功能，心电图和感染筛查等。一旦发现具有临床意义的感染，需推迟单采时间，直至恢复^[3]。

（3）单采过程中处理的全血容量需根据供者的淋巴细胞绝对计数进行判断和调整^[6]。

（4）不可使用经外周静脉置入中心静脉导管和输液港。单采过程中推荐使用枸橼酸钠为抗凝剂^[6]。

（5）单采过程中最常见的不良反应为低钙血症，对于老年女性、体弱患者可预防性给予口服钙剂，如果单采过程中出现低钙血症相关临床表现，可给予葡萄糖酸钙静脉滴注或缓慢静脉推注改善症状^[7]。

（6）建议高危患者进行淋巴细胞早期冻存，避免多线化疗及放疗影响T细胞功能^[3]。

2. 桥接治疗注意事项

桥接治疗指在单采后和CAR-T细胞回输前4-6周内根据患者具体情况给予的治疗，主要包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗等。桥接治疗的目的是防止疾病快速进展、减少肿瘤负荷、缓解肿瘤相关症状，且不能影响后续清淋及CAR-T细胞回输^[7]。桥接治疗时需注意以下事项：

（1）侵袭性疾病、基线时肿瘤负荷较高或化疗难治性疾病患者应考虑进行桥接治疗^[8]，而CAR-T单采和回输之间时间短、肿瘤负荷低或疾病稳定的患者不建议桥接^[7]。

（2）根据患者对既往治疗的反应，可选择既往有效的药物；根据肿瘤负荷的大小，决定方案的强度；尽可能选择毒性小的低强度方案^[3]。

（3）需要避免半衰期较长的免疫治疗药物如阿伦单抗、免疫检查点抑制剂和维布妥昔单抗等，以防影响CAR⁃T细胞的扩增和存活^[7]；同样尽量避免使用CAR-T同靶点的其他靶向治疗药物，从而减少CAR-T细胞治疗前抗原逃避风险^[3]。

（4）建议桥接治疗在清淋预处理前7天完成^[7]。

3. 清淋预处理注意事项

清淋预处理主要目的是清除患者体内正常的淋巴细胞，消除免疫抑制因素，创造一个有利于CAR-T细胞扩增的免疫微环境。常见的清淋方案为环磷酰胺联合氟达拉滨^[7]。清淋时需注意以下事项：

（1）所有患者不论白细胞或者淋巴细胞数多少，均需清淋；但有些专家建议ALC＜0.1×10⁹/L可以不清淋^[6]。

（2）清淋化疗前需要停用部分药物^[6]。

（3）在清淋前需通过一般状况、实验室检查、影像学检查等全面评估患者状态，并排除或控制活动性感染^[5]。

（4）停止清淋化疗到CAR-T细胞回输至少间隔2天以上^[9]。如果清淋和CAR-T细胞回输间隔超过3周，同时白细胞计数>1.0×10⁹/L，考虑在CAR-T细胞回输前再次进行清淋。清淋化疗比最初预计的开始时间延迟超过14天时，可能需要重新进行患者评估^[6]。

（5）清淋预处理可能会引起不良反应，包括中性粒细胞和血小板减少症、神经系统毒性和恶心呕吐等，因此需选择合适的清淋化疗方案和剂量以降低不良反应发生率^[10]。

4. CAR-T细胞回输注意事项

 CAR-T细胞回输时需要注意以下事项：

（1）CAR-T细胞回输前需要再次综合评估患者临床状态^[7]。

（2）活动性感染和需要升压药治疗的低血压是CAR-T细胞回输的禁忌证，需要延迟CAR-T细胞回输直到感染或低血压被完全治疗或控制^[7]。应避免预防性使用全身性糖皮质激素，允许生理替代性类固醇给药^[6]。

（3）一旦从运输箱中取出CAR-T细胞后，需在2h内完成回输（包括实际回输时间在内），不可再冻存^[6]。

（4）回输前要求病床旁配备监护、抢救措施和药品等，并与重症监护室（ICU）联系，以便需要时获得ICU及时支持^[6]。

5. CAR-T细胞回输后注意事项

CAR-T细胞回输后可能发生不良反应，应及时监测和处理：

（1）建议回输后2周内患者留院监测，4 周内生活在医疗机构附近，以便在出现严重不良反应时及时获得相应的治疗^[6]。

（2）早期不良反应以细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、感染、骨髓抑制多见；晚期不良反应以血细胞减少症、B细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症多见^[3]。

（3）患者发生CRS和ICANS时，按指南建议使用托珠单抗治疗，≥2级CRS和ICANS根据患者具体情况使用糖皮质激素处理^[3]。

（4）B细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症的患者应定期监测B细胞计数，并定期回输丙种球蛋白，帮助提高球蛋白水平至正常^[3]。

（5）出现乙肝表面抗原阳性或乙肝核心抗体阳性的患者，应监测乙肝DNA定量，持续抗乙肝病毒治疗至免疫水平恢复正常后一年^[3]。