转载自：肿瘤资讯 非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。随着靶向治疗的发展，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方案，与一代EGFR-TKI相比，三代EGFR-TKI能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）。然而，随着治疗的进行，患者不可避免地会出现对EGFR-TKI的耐药性，EGFR-TKI耐药后的NSCLC属于难治性肺癌，既往缺乏一锤定音的标准治疗方案，且治疗选择有限，效果不尽如人意。IMPRESS研究表明，EGFR-TKI耐药后延长EGFR-TKI治疗，不仅不能带来生存获益，反而会让治疗变得更差，引入更多毒性[1]。 ORIENT-31研究的四药模式开创了EGFR-TKI治疗失败NSCLC免疫治疗新标准 面对这一挑战，EGFR-TKI耐药机制一直在探索中。研究发现，EGFR-TKI耐药后可上调NSCLC中PD-L1的表达，为免疫治疗提供了理论基础[2]。此外，EGFR-TKI耐药后肿瘤微环境的改变也有利于免疫治疗[3]。 正是在这一背景下，ORIENT-31研究[4,5]的积极结果开创了EGFR-TKI治疗失败NSCLC免疫治疗的新标准，该研究的积极结果两次荣登顶尖学术期刊《柳叶刀·肿瘤学》和《柳叶刀·呼吸病学》（图2、图3）。而且这一四药模式（免疫+抗血管生成+化疗四药联合）已成功获批并进入医保，极大地提高了患者治疗的可及性，并且显著减轻了患者的支付压力。 基于一系列“免疫+抗血管生成+化疗”的研究数据的积极结果，引发了业届的广泛关注。针对EGFR-TKI耐药的最大规模meta分析进一步验证，“免疫+抗血管生成+化疗”组合的四药模式，表现出最佳疗效。 迄今最大规模meta分析进一步证实了四药模式的获益 近日，广州医科大学附属第一医院何建行教授、梁文华教授团队在Lancet Oncology上发表了一项最大规模的针对TKI耐药后免疫治疗获益的多模式meta分析[7]，进一步证实了“免疫+抗血管生成+化疗”组合的获益。 该研究通过检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov等数据库，以及相关国际会议的摘要和演示文稿，全面收集了关于免疫治疗策略的临床研究数据。研究纳入了已发表和未发表的I、II、III期临床研究，患者为至少接受一种EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，接受了7种不同的基于免疫的治疗策略：包括免疫单药治疗、免疫+化疗、免疫+抗血管生成、免疫+抗血管生成+化疗、双免疫治疗、双免疫+化疗以及免疫+EGFR-TKI。研究的主要终点是PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及不良事件（AE）。 最终，该研究纳入17项单臂研究和15项随机对照研究，共2,886例受试者，进行了配对meta分析和网状meta分析，并进行了亚组分析。 在配对meta分析中，研究结果显示： 在ORR方面，免疫+抗血管生成+化疗优于免疫+化疗和单独化疗（图4）； 在PFS方面，免疫+抗血管生成+化疗表现最优，显著优于免疫+化疗、免疫单药、抗血管生成+化疗和单独化疗（图5）； 总体上，与单独化疗或免疫单药治疗相比，免疫+化疗和免疫+抗血管生成+化疗在提高ORR和延长PFS方面更为有效。 网状meta分析的结果表明： 在PFS方面，与免疫+化疗、免疫单药、抗血管生成+化疗以及单独化疗相比，免疫+抗血管生成+化疗表现最佳（图6A）。 在ORR方面，免疫+抗血管生成+化疗相较于其他治疗方案，也有显著的提高（图6B）。 综上所述，对于EGFR-TKI治疗失败后广泛转移的患者，尽快启用“免疫+抗血管生成+化疗”的治疗模式，依旧是当下最佳的标准治疗[8]。达伯舒+达攸同（“双达“方案，信迪利单抗+贝伐珠单抗）+化疗创造了目前为止最长的mPFS（7.2个月）和mOS（21.1个月）生存双获益，为患者带来更多的生存获益，为患者后续接受更多治疗赢得机会。随着两种药物的该适应症双双被纳入国家医保目录，该模式已成为临床治疗的新标准，期待更多的EGFR-TKI耐药患者可以从中获益。 广州医科大学附属第一医院胸外科、移植科、肿瘤科学术带头人 广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤综合病区主任、横琴医院副院长 参考文献： 1. Mok TSK, et al. Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses. J Clin Oncol. 2017 Dec 20;35(36):4027-4034.
图2. ORIENT-31研究两次荣登TOP期刊
图3. ORIENT-31研究的PFS和总生存期（OS）结果（发表于2023年《柳叶刀·呼吸病学》、Innovent data on file[6]）
图4. 配对meta分析中每项头对头比较的汇总ORR
图5. 配对meta分析中每项头对头比较的汇总PFS
图6. 网状meta分析中多重比较的汇总疗效和安全性估计
美国外科学院、英国皇家外科学院Fellow
获2018年国家科技进步二等奖，2020年国家科技进步一等奖
2021国家创新争先团体奖, 2023国家创新争先个人奖
2017中华医学进步一等奖, 华夏医学一等奖
第十届“树兰医学奖”获得者，2023中国医院协会医院创新奖（研发创新奖）
2021广东省科技进步特等奖 ，2015广东省科技进步一等奖
中国十大口碑医生; 卫生部有突出贡献中青年专家
首届中国胸外科规范与创新手术巅峰展示会：复杂肺及纵隔组第1名
第一/通讯/共一/共通在NEJM、Lancet、BMJ、Cell、Nature Medicine等发表论文 (IF>30有27篇; IF>10有50篇), 总IF >3,500，他引>34,000次
获2020Cell杂志最佳论文, 2019中国百篇国际影响论文
22项研究ESI高被引论文22篇; 爱思唯尔: 中国呼吸与胸外 十大高被引学者
无管微创技术(Tubeless Procedure)被编为2022哈佛大学教科书临床教程 第37章
国家优青基金获得者（肿瘤学），青年珠江学者，广东杰出青年医学人才
广州呼吸健康研究院院长助理，国家呼吸医学中心办公室主任
呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长
广东胸部疾病学会免疫治疗分会主委、广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委
中国抗癌协会（CACA）肺癌专委会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC专委会委员
Transl Lung Cancer Res副主编，《中华医学杂志》编委
主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究。至今已发表SCI论文280余篇，30分以上28篇，10分以上64篇，累计总影响因子2800+，总被引次数28000+，H指数43，其中第一/通讯作者190余篇，包括：J Clin Oncol (IF 50.7, 两篇), NEJM, BMJ (IF 93.3), Lancet Oncol, Cell Res, J Thorac Oncol , J Clin Invest, Chest等杂志，入选斯坦福Elsevier全球前2%顶尖科学家终身榜单。
获ASCO Merit Award，人民网‘国之名医’，首届广东省青年科技奖，2020年阿里达摩院青橙奖（医学首位），作为主要完成人之一获国家科技进步二等奖、创新团队，及全国创新争先奖牌
2. Peng S, et al. EGFR-TKI resistance promotes immune escape in lung cancer via increased PD-L1 expression. Mol Cancer. 2019 Nov 20;18(1):165.
3. Isomoto K, et al. Impact of EGFR-TKI Treatment on the Tumor Immune Microenvironment in EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Apr 15;26(8):2037-2046.
4. Lu S, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):1167-1179.
5. Lu S, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2023 Jul;11(7):624-636.
6. Innovent data on file.
7. Zhao Y, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for individuals with advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2024;25(10):1347-1356.
8. 2024CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南
2026-03-09
35页
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