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一文窥探mRNA公司主流核心专利技术——LNP递送技术

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药融圈
mRNA
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3周前


mRNA,中文译名“信使核糖核酸”,是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息、能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。mRNA的存在首先由Jacques Monod和François Jacob提出,之后由Jacob,Sydney Brenner和Matthew Meselson于1961年在加州理工学院发现。2015年以来,随着递送技术与修饰技术的成熟,mRNA产业开始加速发展,CureVac、BioNTech和Moderna等以mRNA技术为核心的生物技术公司也渐露头角。2020年的新冠疫情使得mRNA疫苗和药物受到全球范围内的广泛关注,并带动了mRNA领域研究的蓬勃发展。根据Nature相关统计,截至2021年7月底,全球mRNA疫苗和药物在研管线共180条,其中绝大部分为与传染病、罕见病和肿瘤相关的研究。

mRNA分子量大、亲水性强,但自身的单链结构极不稳定,易被降解。mRNA的有限寿命使细胞能够快速改变蛋白质合成以响应其不断变化的需求,却难以满足成药性的要求。加上mRNA分子本身携带负电荷,难以穿过表面同为负电荷的细胞膜,所以需要特殊的修饰或包裹递送系统才能实现mRNA药物的胞内表达,因此,递送技术是mRNA公司的核心专利技术之一。

脂质纳米粒(Lipid Nanoparticle,LNP)是目前主流的载体递送方式。由于其比较容易被抗原呈递细胞吸收,因此常应用于疫苗。目前三大mRNA疫苗巨头企业Moderna、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均采用了LNP递送技术。

图表:LNP递送载体结构
资料来源:PrecisionNanosystems官网

现阶段得到广泛应用的LNP组分主要包括以下四大类:阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇脂质及辅助型脂质。

  • 1.阳离子脂质

阳离子脂质体是LNP递送系统的关键成分。目前各mRNA公司使用的阳离子类脂质分子的具体结构各不相同,但都属于特定条件下带正电荷的阳离子脂质。可电离阳离子脂质是LNP系统实现递送功能的关键,由于mRNA本身具有负电性,通过正负电性吸引,mRNA被结合在LNP内部,可以提高mRNA在体内的稳定性,并逃离溶酶体的降解。LNP被细胞吸收后,核内体的低pH环境将与LNP融合,并释放mRNA进入胞质胶体。

开发阳离子脂质需要在递送效率和细胞毒性之间取得平衡。阳离子脂质的细胞毒性取决于其亲水性头基的结构,如含有季铵头基的两亲分子就比含有叔胺的两亲分子毒性更大。因此,解决可电离阳离子脂质的细胞毒性是LNP技术的关键点之一,也是专利保护的重点。专有阳离子脂质ALC-0315(Acuitas/辉瑞)和SM-102(Moderna)的亲水性头基都是叔胺,于生理低pH值环境下可质子化带正电,并在mRNA被递送后安全清除。


  • 2.胆固醇

胆固醇的主要作用为介导LNP内吞,并有利于确保LNP的双层结构及脂质的流动性。辅助型中性脂质(如各种磷脂)也是用于构建LNP双层结构的,因为阳离子脂质体的双层结构并不稳定。

  • 3.聚乙二醇脂质

由特定结构聚乙二醇修饰的脂质体可在纳米粒合成过程中控制纳米粒的粒径大小。由于聚乙二醇乙氧基链节的强水合作用,聚乙二醇结构在水相中可形成亲水保护层,能够有效防止纳米颗粒在储存过程中聚集,从而维持LNP的空间稳定性;同时聚乙二醇在LNP颗粒表面可保护颗粒不被体内的免疫蛋白检测,屏蔽血浆蛋白等成分结合颗粒,避免LNP颗粒在体内被清除。目前辉瑞选用的专有PEG脂质结构ALC-0159(M-DTDAM-2000)和Moderna选用的M-DMG-2000都是PEG-2000的衍生物。


  • 4.辅助型脂质

辅助型脂质的代表为DOPE,DSPC及DOPC等磷脂类脂质。在制备阳离子脂质体过程中,辅助型脂质具有非常强的协同作用,主要包括稳定双层膜和降低阳性成分毒性,在LNP被内吞时促进mRNA的释放并辅助阳离子脂质体的细胞渗透,以及确定mRNA-LNP复合物的形态,使复合物具有良好的可融性,提高跨膜效率。

目前,国产LNP产业链已逐步掌握产业先进技术。以北京键凯科技股份有限公司为代表的国内供应商已经具备工业化生产LNPs递送系统辅料的能力,并对国内、国际客户稳定供应包括M-DMG-2000,ALC-0159,ALC-0315,SM-102在内的多种阳离子脂质及聚乙二醇脂质。键凯科技是国内外少数可规模化生产PEG脂和阳离子脂的药用辅料供应商之一,在杂质含量、纯度、批间稳定性、分析能力、定制种类等多个方面均处于行业领先地位,并已完成了一系列原辅料的DMF申报工作。


LNP递送系统的核心壁垒是材料的专利。Arbutus公司是国际LNP领域的龙头公司,广泛且深入地覆盖了阳离子脂质及PEG脂质方面的大量专利,包括众多的化合物结构专利、LNP组合物及其配比专利和应用专利,mRNA疫苗三巨头都曾向Arbutus寻求LNP的专利授权。同时由于Arbutus专利覆盖的完整性,Moderna曾向美国专利商标局申请无效化Arbutus的部分专利,但对于US8058069号美国专利最终整体败诉,由此可以看出LNP专利对mRNA公司的重要性。Arbutus持有的US8058069号美国专利和CN102119217B中国专利对LNP组合物的组份及其配比进行了非常全面的保护,几乎覆盖了所有阳离子脂质、mRNA和mRNA-LNP组合物,在2029年专利到期之前,其保护难以撼动。


目前需要使用LNP进行商业化的国产mRNA厂商,既可以选择取得Arbutus或其他专利方的授权、采购境外商业化品种使用的专有组分材料,也可以从LNP各组分的结构及其组合的研发入手,打造自主专利壁垒,获得更强的主动权。目前,国内已有多家企业积极投入与LNP相关的新技术研究及专利保护建设。康希诺生物与键凯科技共同申请了2种脂质化合物,主要用于核酸递送的新型可电离脂质以及在生物活性物质递送中的应用。丽凡达生物已获得一项关键专利授权,保护一种用于增强核酸疫苗免疫效果的脂质纳米颗粒及其制备方法,这种LNP及其制备方法具有核酸的包封率高,粒径分布较窄的优点。海昶生物的QTsome平台可以利用利用四价(Quaternary)和三价(Tertiary)阳离子磷脂共存的脂质纳米粒制备平台,在制备过程中利用阳离子磷脂将生物大分子物质压缩后再包裹,能够双重保护负载物免受体内酶系统的降解,提高mRNA药物的稳定性。

综合来看,国内mRNA相关企业已具备及时准确专利预警和避开专利壁垒的前期意识,同时正凭借自研能力重点考虑布局具有自主知识产权的关键专利技术。在未来mRNA领域的全球竞争中,中国企业有望占据更有利的地位。


关于键凯科技

键凯科技秉承“以材料创新引领生物医药创新”的宗旨,以专注铸就专业,以专业成就未来。公司可提供各类LNPs递送系统辅料的实验室与GMP级别产品,已获得3个产品(ALC-0159,登记号:20210000577;M-DMG-2000,登记号:20210000376;ALC-0315,登记号:20210000466)的药用辅料登记,并持续办理更多组分的DMF申报工作。同时键凯科技有专门的LNP合成开发部门,分析方法开发部门和质量研究部门,可满足客户从辅料合成筛选,GMP生产和药用辅料登记等对新型脂质开发的全流程需求。

天津15000平方米医用药用聚乙二醇衍生物产业化基地

医用药用聚乙二醇及其衍生物产业化与应用成果转化项目效果图

另外,据药融云数据库显示,键凯科技目前有三款创新药正在进行同步研发,其中进展最快的是PEG-irinotecan(JK-1201I)。该产品是一款TOP1靶点,针对肿瘤的药物,目前处于临床二期试验阶段。其他还有两款针对神经系统的创新药,均处于临床前。

键凯科技在研创新药
截图来源:药融云全球药物研发数据库


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