ADC药物因为其具有的组合治疗效应被创新药企所青睐，PDC作为一种新型偶联药物，凭借其独有优势，也开始引起研发领域关注。全球目前共有十四款ADC药物获批，历经了三代技术变革；而PDC只有2款获批，分别是：2018及2022年诺华获批的Lutathera和Pluvicto（均为多肽-核素偶联物）。与ADC相比，PDC药物分子量更小，具有强力的肿瘤穿透性，免疫原性较低；另外与抗体生产的复杂工艺过程相比，PDC更易合成与纯化，均一性好，生产成本较低。PDC有望成为继小分子药物、单克隆抗体、ADC药物之后新一代靶向抗癌药物。为了让大家更好地了解PDC相关知识，药鼎记本期邀请到上海智肽生物科技有限公司创始人、CEO董志超先生为大家带来精彩分享。
董志超，现任上海智肽生物科技有限公司创始人、CEO；曾任复星医药副总裁、张江创新研发基地总经理；东富龙董事；复宏汉霖-B董事；曾在多家生物、化学、天然药物制药企业担任董事长、总经理（CEO）等职务；曾负责20多个药物（含1.1类）的立项、研发、申报（均获得新药证书或注册批件）及市场销售工作；参与决策多项企业收购、重组并负责投后管理；曾参与引进多个国际领先技术/项目；曾在第二军医大学从事8年教学科研工作（药剂学/生物药剂学/药代动力学）。
药鼎记：董总，您能盘点一下目前全球PDC（多肽偶联药物）的研发情况，以及它们能解决哪些问题或未来可应用的前景吗？
董总：全球PDC 的整个研发情况：
如果把利用多肽作为主动靶向偶联其他物质的全部归结为PDC 的话，目前全球只有两款获批。另外利用多肽偶联细胞毒物质或者化疗药，至今全球还没有获批的。所以从这个角度来讲，PDC 涉及的用于递送细胞毒物质，全球都还在探索当中。目前全球偶联细胞毒物质最快的已进入临床III期，其他PDC 都处于临床前或临床I期，这是全球的一个研究状况。所以我认为PDC 从全球的视角，国内企业是有机会的，且是同步的。
- 关于PDC未来有多少种用途，它其实涵盖了肿瘤四个方面：
- 在肿瘤代谢和免疫治疗中，通过偶联细胞毒物质影响肿瘤的代谢，也可以偶联免疫激动剂；
- 在基因治疗方面，也有企业在探索偶联小核酸的治疗方式；
- 在肿瘤微环境方面，现在偶联化疗药可通过非内吞胞外释放机制起作用，这就是利用肿瘤的微环境；
- 当然从万物偶联的角度，国外已经有PDC的研究（包括临床初步的实验）在进行，从技术的角度来看，PDC可以应用于临床的多个方面。
- 关于PDC现在最热的几个应用场景：
第一，多肽-细胞毒素偶联物：它将改善我们一线化疗药的临床效应、改善副作用。在这一点也充分显示了作为多肽的功能性靶向作用，对未来化疗要进一步就是扩展它的用途，增加它的安全性，将有很好的应用场景。因为从市场的角度来看，全球的任何国家的肿瘤治疗指南当中，化疗药始终还是大多数肿瘤的一线用药，市场也会是用量最广的。
第二，多肽-寡核苷酸/小核酸偶联物：多肽可以拥有新的更广泛用途。
药鼎记：PDC结构与ADC结构类似，不同之处在靶向单元，ADC的靶向单元是抗体，PDC则是多肽。那PDC的靶向原理是什么？靶向肽的设计有哪些注意点以及结构类型？
董总：PDC也是像 ADC 一样，最主要机制的是与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，通过内吞进入内涵体，然后再进入溶酶体。在溶酶体组织蛋白酶 B 的作用下，把这个毒素降解下来，在细胞当中就能够发挥其抗肿瘤作用。但是PDC和 ADC 比，相对分子量小，在肿瘤组织当中，它还有部分能够通过渗透进肿瘤细胞。
当然最核心的是靶向性，其实靶向肽设计最主要需要解决三个核心问题。
- 第一个核心问题就是亲和力问题。靶向肽分子量只有抗体的1/50/或1/100，所以相对来讲，它对靶抗原的一个亲和力正常情况下是略弱于抗体。但是现在在 ADC 的研究当中，已有临床实践显示亲和力要合适的大小。
- 第二个核心是稳定性。靶向肽作为肽类物质，要解决它在血浆当中的稳定性问题。因为我们大家知道在血浆当中有很多酶，它对我们的氨基酸链都会进行降解。所以在这一点上就是要靶向肽进行合适的化学修饰使其能够把我们的药物输送到我们的组织。
- 第三个核心是要解决它的半衰期问题。几乎天然肽类进入血液，它的半衰期都小于半小时，小于半小时它根本不能够完成药物递送，就被肾脏直接排泄掉了。所以延长我们靶向肽的半衰期也是能够使得我们PDC，能够在人体真正发挥作用。
药鼎记：那么靶向肽设计的三个核心问题是如何解决的呢？
董总：第一，靶向肽现在主要采取的技术，一个是把线性肽环化或主侧链化学修饰，以改善其稳定性及与靶蛋白亲和力。
第二，在化学修饰当中，它是把主肽链的天然氨基酸用非天然氨基酸替代，以提高稳定性和延长半衰期。
第三，对肽链侧链进行修饰，尤其脂肪链的修饰，这样的话可实现亲/疏水性平衡以使其成药。另外也正因为解决了稳定性和延长了半衰期，也就能够提高这个PDC的安全性。
总结
传统治疗方式可有效阻止或减缓恶性肿瘤生长，并不具备靶向识别肿瘤细胞的能力，通常伴有全身毒性，伴有较大不良反应。那么如何在降低副作用的同时提高疗效？偶联药物技术可有效解决上述问题。于是ADC的成功，拉开了“万物偶联时代”的巨幕。目前PDC药物虽然获批不多，但随着技术的发展，未来PDC药物也会像ADC药物一样成为药企研发热点。
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参考资料：
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