近年来，随着分子生物学技术越来越多地应用于医学领域，儿科内分泌领域的疾病，尤其是罕见病的诊治水平取得飞速发展，但某些如儿童矮小症等疾病的诊治仍然存在挑战。
中山大学附属第一医院儿科副主任医师李燕虹教授近日在接受药融圈访谈时说道。
自1999年开始，李燕虹教授便在儿科内分泌领域开展临床及研究工作，她向药融圈透露，儿科内分泌领域涵盖多种内分泌疾病及遗传代谢（罕见病）的诊治，但目前在儿科内分泌及儿童保健门诊就诊中，最常见的仍是性早熟和矮小症。其中，对于矮小症，虽然疾病的诊断有了分子生物学的借力，大大提高了精准治疗水平，但对于儿童生长激素缺乏症的诊疗现状仍存在问题。
一、儿童生长激素缺乏症亟需早诊早治
李燕虹教授介绍，从统计学角度来说，矮小症的范畴是指儿童身高低于同种族、同年龄、同性别健康儿童平均身高的2个标准差以上，或者低于生长曲线第三百分位。在国内大约2.5亿儿童中，约有700万人患有矮小症，但能得到及时诊断和治疗的可能低于5%。垂体前叶分泌的生长激素（hGH）对身高的影响起着十分重要的作用，也是个体生长发育过程中最重要的内分泌激素之一，生长激素缺乏症（GHD）也称垂体性侏儒，是儿童矮小症中的重要病因。李燕虹教授解释道：“与其他矮小症不同的是，生长激素缺乏症是因下丘脑-垂体轴的器质性病变或是功能性异常导致生长激素缺乏引起，除了身高生长速度低下，身材矮小之外，还会存在其他因生长激素不足所带来的问题，包括远期和成年之后的代谢、骨骼健康和发育等问题，是需要长期生长激素替代治疗的疾病，而且治疗后矮小症的改善效果最好，但需早诊早治。”
2021年，国家卫生健康委发布《健康儿童行动提升计划（2021-2025年）》，提出到2025年，要将5岁以下儿童生长迟缓率控制在5%以下。
然而，由于地区医疗水平的不平衡，各地区生长激素缺乏症患儿获得诊断、得到早期诊治的机会不同。李教授表示：“在广东省，设立儿科内分泌专科的机构或专科医院、专业人员相对比较多，包括GHD在内的矮小儿童可以获得早诊治，但在一些基层地区缺乏儿科内分泌专科或相关人员，而普通医生不了解儿童矮小症，科普教育也可能不到位，对于生长激素缺乏症的诊断与治疗，以及生长激素治疗过程中疗效的监控，包括疗程、副作用，长期管理等都存在一定的不足。”很显然，生长激素缺乏症的诊疗现状与国家关注儿童健康的相关行动目标相比，还是存在较大落差。
随着重组生长激素的成功开发，生长激素的产能大幅增长，越来越多的患者能够获得治疗。然而近几年，针对生长激素的争议开始层出不穷，甚至出现所谓的生长激素“滥用”论调。对此，李燕虹教授认为需要从两方面去看待：
首先，随着生长激素来源的增多，其适应症也逐渐扩展，除生长激素缺乏症之外，还逐渐扩展到了其他疾病，包括Turner综合征、Noonan综合征、PWS、小于胎龄儿、特发性矮小等。“对于GHD及PWS，特纳综合征等，GH治疗除了改善身高，还有其他获益，这个已经是比较明确，所以这些患儿是应该治疗的。但其他矮小症，尤其特发性矮小（ISS）则有一定争议，这些儿童的矮小病因复杂，生长激素并不缺乏，但近年越来越多研究表明，经过生长激素治疗后，能够获得成年身高的改善，而且并未见远期严重副作用，目前ISS也是纳入了生长激素的适应症范围的。”李教授说道。
但是近年也有出现因家长对孩子的身高期望过高而主动要求GH治疗的情况，生长激素虽然安全有效，但不表示生长激素可以滥用，矮小儿童应该在正规的儿科内分泌专科医生处仔细评估和规范诊治，该治疗的就要治疗，不该治疗的则不要强求。‘有一些民众听到生长激素存在“滥用”情况，反而该治疗的就不愿意治疗了，以至于后来失去治疗的时机，那是非常可惜的。’李教授感叹道。
二、生长激素长效制剂势在必行
“说到生长激素治疗就不得不提到长效的问题”李燕虹教授提到。
最早的生长激素是尸源性的，但由于病毒污染在1985年就被禁用了。到上世纪80年代末，重组生长激素进入人们视线，并开始了后续的工业化生产，安全、有效的生长激素制剂才得以应用于患者。在上世纪90年代中末期，进口的生长激素十分昂贵。“那时候能用上生长激素的孩子是非常少的，所以有时候我们很痛心，一些孩子被诊断是生长激素缺乏症，但实在没有经济能力去治疗。”李教授说道。随着国产生长激素的开发，现在越来越多GHD孩子能够获得治疗了，生长激素治疗的一大特点就在于需要长程的治疗，且是注射制剂没有口服制剂，以往是需要每日注射。李燕虹教授向药融圈说道：“如果是生长激素缺乏症，患者就要从四五岁得到诊断开始注射直到青春期，期间长达10多年时间，所带来的痛苦是不能忽视的，以往每日注射和长程治疗影响了患者的治疗依从性。”
国外有研究显示，66%患者每周漏针1次 ，尤其是对于需要小年龄开始治疗（包括GHD、SGA、ISS等）人群，更是难以坚持。而漏针次数越多，生长速度越差。即使近年各方通过研制出方便注射的笔、改良配方、保存方式等，期望改善注射体验，提高依从性，但仍有相当多儿童因需要每日注射而使依从性打折扣。“所以总体上来说，长效生长激素势在必行。”李燕虹教授向药融圈说道。
国外很早就已经开始长效生长激素的研发，进入21世纪，长效制剂开发的一些瓶颈被突破，尤其是聚乙二醇（PEG）化长效生长激素的研发获得了成功，使得长效生长激素产品成功走向商业化。长效制剂的来临使患者每年350多次注射减为每年仅需注射52次，减少到以往的六分之一左右，患者的依从性得到大幅提高。
三、隆培促生长素首次头对头“击败”日制剂
2022年11月，专注于内分泌相关治疗领域的创新型生物医药公司维昇药业对外公布其长效生长激素（周制剂）——隆培促生长素（lonapegsomatropin, TransCon hGH）3期关键临床试验的主要研究数据，该试验针对中国生长激素缺乏症（GHD）儿童。
隆培促生长素在国内3期临床试验基本信息
截图来源：药融云中国临床试验数据库
据药融云数据库显示，lonapegsomatropin是由Ascendis Pharma A/S与维昇药业合作研发的GH（Growth hormone ligand）靶向药，Ascendis Pharma A/S在美国和欧盟递交的上市申请已获批准，进入市场销售，该药还获得了EMA认证的孤儿药和儿科用药研究计划特殊审批。
截图来源：药融云全球药物研发数据库
隆培促生长素是全球唯一采用TransCon暂时连接技术开发的生长激素前药，通过每周给药一次，在人体内释放未经修饰的生长激素。
研究结果表明，隆培促生长素或生长激素日制剂治疗52周后，年化生长速率（AHV）分别为10.66厘米/年和9.75厘米/年（组间差异0.91，95% 置信区间：0.37 ~ 1.45，p=0.0010），达成研究主要终点，即隆培促生长素非劣于生长激素日制剂；且达到优效性。
该试验是针对中国儿童生长激素缺乏症治疗的随机、开放、阳性对照临床试验，根据预设的统计检验，主要终点的分析结果也证实隆培促生长素优于生长激素日制剂。多个预设的敏感性分析证实了结果的稳健性。安全性结果显示隆培促生长素耐受性良好，安全性特征与生长激素日制剂相当。全球临床试验中尚未观察到中和性抗药抗体产生。也就是说，隆培促生长素首次头对头“击败”了生长激素日制剂。与以往使用历史对照，或从不同研究者的试验中得出结论的产品相比，隆培促生长素是目前唯一通过良好设计的随机对照临床试验证实了长效对比生长激素日制剂优效的产品。
李燕虹教授作为此次中国3期关键临床试验的重要参与者，对隆培促生长素的感受十分直观，她表示：“聚乙二醇（PEG）化生长激素问世可以说是一个里程碑！而隆培促生长素在PEG化的生长激素制剂，乃至所有其他长效生长激素制剂中也属于佼佼者。”
隆培促生长素进入人体之后释放原型的、与人体天然生长激素相同的分子形式，而其他经过修饰的生长激素制剂进入人体内并不能完全以最接近原型的生长激素结构发挥作用。
所以在了解并理解了TransCon技术的作用机制之后，李教授表达了对这一创新技术的肯定：“我觉得TransCon技术确实是非常伟大的，因为可以实现“暂时连接”这一技术，使得修饰后的GH在进入人体解离后能释放结构与天然GH最相近的生长激素，最大限度保留了生长激素在人体内的生理效能。可以说利用TransCon技术开发的隆培促生长素应该是目前最具优势的生长激素长效制剂。而对于这样的技术平台，不单是生长激素，如果是应用于其他激素或分子进行这样的暂时结合，也是十分具有潜力的。”
针对此次随机对照试验，李燕虹教授提到，每日注射的生长激素经历了多年的应用已经成为GHD治疗的常规药物，疗效毋庸置疑。比如一个6岁的孩子在治疗之前生长速率低于4cm/年，每日注射制剂治疗之后可以达到10cm/年的生长速率。
当一款新的长效制剂进入这一领域的研究，如果只是单纯得出新的制剂能够达到10cm/年的生长速率，就难以判断这款长效制剂是否优于每日制剂。
而隆培促生长素此次进行的是随机对照试验，与日制剂相比，治疗后的年生长速率差异达1~2cm左右，“这就相当了不起了，有了对比才更具说服力。以往对于新药的研究只是表明为患者带来多少获益，没有与日制剂进行头对头对比，所以不能绝对地说比日制剂更好。这一次临床试验设置了对照组，数据可靠，也更为科学。而且随机对照试验可能在未来的长效制剂开发中也会是需要的。”李燕虹教授说道。
总体来说，隆培促生长素因其结构优势和药物代谢特征的特点，有潜力成为长效生长激素制剂中的best in class产品。李燕虹教授补充道：“隆培促生长素对于医界、患者来说都是很好的消息，因为药物开发首先考虑的就是疗效、安全性，其次就是使用的便利性。我希望随着中国3期临床试验数据的发布，产品能够早日在国内推广上市，也希望患者能够有更多机会获得好的疗法，减少孩子注射的痛苦，让孩子更幸福！”
此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场
参考：
NMPA/CDE；
药融云数据，vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz；
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露；
http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2021-11/05/content_5649019.htm；
http://www.visenpharma.com/cn；
https://mp.weixin.qq.com/s/mY8Wm5krZpcIQ3XEtOrCag；等等。
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