世界卫生组织总干事谭德赛说：“阿尔茨海默病夺走了数百万人的记忆、独立性和尊严，也夺走了我们所熟知和喜爱的那个人。该病不仅在身体上给人带来伤害，还夺走人的记忆，也关乎个体的尊严。”阿尔茨海默病可谓是家喻户晓的疾病之一。

据研究报道，截止目前，全球共有500万病人，每5年增加一倍，预计在2050年，将达到1.5亿人。2024年01月09日，NMPA批准了卫材药业递交的阿尔茨海默病（简称 AD）1类新药仑卡奈单抗注射液（Lecanemab），这意味着给我国阿尔茨海默病患者又带来了新的选择。与此同时，仑卡奈单抗注射液（Lecanemab）是唯一一款针对Aβ蛋白聚集体并完全获批的药物，这药物的获批，也更加证实了Aβ淀粉蛋白假说的有效性。在此之前，aducanumab也被FDA批准，不过其疗效遭到很大的质疑。

仑卡奈单抗（Lecanemab）是一种重组人源化单克隆抗体，对大脑内可溶性Aβ蛋白聚集体有高度的亲和力，通过与早期AD患者脑内异常堆积的可溶性Aβ蛋白聚集体的靶向结合，并将其隔离形成可从循环中除去的免疫复合物，从而促进患者脑部Aβ蛋白的清除，减少Aβ斑块的形成，进而缓解疾病进展。而Aducanumab是一种选择性针对聚集态 Aβ 的重组人源化 IgG1单克隆抗体，通过血脑屏障进入脑内后，该药与脑实质内的Aβ结合，清除脑内可溶性及不可溶性 Aβ 淀粉样蛋白斑块。

两者同样是单克隆抗体，为什么仑卡奈单抗（Lecanemab）可被完全批准，而Aducanumab的效果却遭到很大质疑呢？首先我们先了解这两款药物得临床效果以及药物批准情况，其次我们再来了解下淀粉样蛋白假说及Lecanemab和Aducanumab的作用机制差异。

临床效果

勃健进行了为期18个月的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究（301和302），评估了Aducanumab的有效性、安全性、药代动力学和药效学特性；这两项研究共招募了20个国家248个地区的3285个病人，在这些研究中，纳入了ApoE ε4携带者和ApoE ε4非携带者，结果显示Aducanumab两个研究组在高剂量和低剂量组均能够显著降低Aβ淀粉样蛋白，然而在改善患者认知的临床效果上显示（见下图1），302具有明显的效果，而301却未显示出临床效果；

图1 Aducanumab的研究数据[1]

2020年11月06日，aducanumab的研究结果提交给FDA专家委员会，许多成员认为该研究结果不充分。FDA专家委员会针对以下四个问题进行讨论：

(a) “不考虑研究组（301） (ENGAGE) 的研究数据，研究302 (EMERGE) 是否有足够的证据证明aducanumab作为阿尔茨海默氏病治疗的功效？” ；表决结果：1票同意，8票反对，2票弃权；

(b) “PRIME 试验是否提供证据支持 aducanumab 的治疗功效？”；表决结果：0 票同意，7 票反对，4 票弃权；

(c) “PRIME 研究是否为 aducanumab 对阿尔茨海默病病理生理学的药效学功效提供了足够的证据？” ；表决结果：5票同意，0票反对，6票弃权；

(d) “当将试验 301 和试验 302 的探索性分析结果与试验 103 及其对阿尔茨海默病病理生理学的药效学作用一起考虑时，您是否认为试验302的结果证明了 aducanumab 作为治疗药物的功效？阿尔茨海默病的治疗方法？”；表决结果：0 票同意，10 票反对，1 票弃权；由此得知，大部分专家委员认为aducanumab没有足够的证据证明有效。

根据Lecanemab的临床研究（Clarity AD）[2]，该项研究共纳入1795 名受试者，其中Lecanemab组898名，安慰剂组897名。两组 CDR-SB 基线水平均约为3.2分；第18个月时，Lecanemab组和安慰剂组较基线分别变化 1.21 分和 1.66 分，改善 0.45 分（P<0.001）。关键次要终点中，仑卡奈单抗组也比安慰剂组表现更优：ADAS-Cog14 减少1.44 分，ADCOMS 减少0.05 分，ADCS-MCIADL增加2.0 分（均P<0.001）。698 名受试者的亚组分析结果显示，仑卡奈单抗组受试者脑内淀粉样蛋白负荷比安慰剂组少59.1 centiloids（P<0.001）。Clarity AD 结果表明，仑卡奈单抗达到了主要临床终点和所有关键次要终点。并且在2023年07月06日，FDA专家委员会全票通过，Lecanemab获得全面批准。

了解完药物的临床效果，接下来，我们来了解下阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说的产生机制。

淀粉样蛋白假说

25年以来，淀粉样蛋白假说一直是AD疾病的主流机制，Aβ主要来源于APP，APP通过β-分泌酶和γ-分泌酶分解，形成Aβ，并释放至细胞外；在正常人，Aβ能够被快速分解和清除；然而在老年人或病理状态下的人，Aβ被降解的能力变弱，于是，Aβ多肽被聚集。Aβ多肽聚集的主要成分是两种多肽，一种是Aβ40，另一种是Aβ42，它们分别是含有40个和42个氨基酸的多肽，其中Aβ42的疏水性强于Aβ40，Aβ42的水平或者比例增加，会诱导Aβ淀粉样原纤维的产生；Aβ淀粉样原纤维的进一步累积发展成老年斑。这个老年斑会诱导tau蛋白病理变化，这些将会导致神经元死亡和神经退行性变。

图2 Aβ产生过程[3]

根据早期研究结果显示，在大鼠和猴的大脑皮质中，注入Aβ多肽，发现注射部位坏死，周围神经元缺失及神经角质增生，并与剂量有明显相关性。Aβ对神经系统的毒性作用主要会使血管壁淀粉样变直接导致血管硬化，弹性变差，甚至容易破裂或形成血栓，还诱使神经细胞过早凋亡。动物实验显示，Aβ对神经元的作用与其状态有关。溶解状态的Aβ在短时间内可促使神经元生长，提高神经元的存活率，而沉积状态的Aβ对神经元呈现相反的作用，引起与阿尔茨海默病相似的病理变化—神经退缩和神经元变性，最显著地改变发生在衰老的哺乳类动物大脑。

作用机制差异

由上面的作用机制，我们得知，Aβ多肽的聚集是导致AD的主要原因，然而Aβ多肽的形式多样，包括单体、大小不一的可溶性低聚物（比如低聚物和原纤维）以及斑块中不溶性纤维，另外，不同的药物作用不同形式的Aβ多肽效果将会出现不同的临床效果；根据一项研究显示，Lecanemab和Aducanumab这两种抗体都是针对Aβ聚集形式的单克隆IgG1抗体，Lecanemab是小鼠mAb158抗体的人源化单克隆抗体，主要是针对可溶性聚集体（低聚物和原纤维），在I期临床试验中，Lecanemab显示了明显的斑块清除能力；而Aducanumab是重组人源单克隆抗体，它主要是针对5~7个氨基酸的Aβ多肽，根据其3期临床试验的数据表明，Aducanumab无法满足主要终点后，Aducanumab的开发于2019年停止。根据研究显示，Lecanemab在浓度为10ng/ml或者更高浓度的时候，其原纤维几乎全部耗尽；而Aducanumab在1000ng/ml以上，原纤维被耗尽，也就是说，Lecanemab与可溶性低聚物（原纤维）的结合强于Aducanumab。而Lecanemab和Aducanumab对单体结合几乎是一致的，两者的有效抑制浓度（IC50）>25uM，说明两者与单体结合能力较弱。

图3 Lecanemab和Aducanumab结合可溶性低聚物[3]

通过使用Lecanemab和Aducanumab去除大脑中的可溶性原纤维发现，Lecanemab的EC50明显小于Aducanumab，进一步证明Lecanemab去除大脑中的原纤维效果更好。也许这就是导致Lecanemab在III期临床效果与Aducanumab差异的原因。

图4 Lecanemab和Aducanumab去除大脑中的可溶性原纤维EC50[3]

另外，根据相关文献报道，Lecanemab不但可以选择性结合Aβ低聚物，同时延缓Tau 病变 ，这一双重作用也让Lecanemab的效果更好。

图5 Lecanemab的作用机制[4]

血脑屏障（BBB）

治疗脑部疾病，最大的一项技术挑战是如何突破血脑屏障，特别对于大分子药物，水溶性较好的药物，因为这种类型的药物通常比较难穿过血脑屏障。那么Lecanemab和Aducanumab它们通过如何突破血屏障而发挥作用呢？

有研究表明，Aducanumab可以穿过血脑屏障，主要给出了三个理由；第一，AD患者接受Aducanumab治疗后，淀粉样蛋白确实减少；第二个原因，Aducanumab会导致与淀粉样蛋白相关的大脑影像学异常，这表明了BBB被破环；第三个原因：淀粉蛋白减少与大脑淀粉样蛋白相关的影像学异常成线性关系，这可能是随着抗体治疗后大脑的血脑屏障被破坏，所以导致与淀粉样蛋白相关的大脑影像学异常。

图5 Aducanumab的剂量与ARIA-E关系[4]

然而，有另一项研究认为，Aducanumab的脑体积分布为1微升/Gram，是脑血浆体积的5%，但是对于生物制剂来说，大脑的体积分布与脑血浆体积接近，如果治疗性抗体药物的脑体积分布不大于脑血浆体积，那么该抗体不会通过血脑屏障。

因此，研究认为Aducanumab在大脑中脑浓度几乎可以忽略不计，这就可能是它本身就困在脑血容量中，并没有穿过血脑屏障。那么问题来了，既然它不会穿过血脑屏障，那么它为什么有脑浓度？通过一项研究得知，静脉注射HRP后，小鼠大脑组织化学发现，HRP是一种40kDa的蛋白质，不会穿过血脑屏障，也不会进入大脑，除了大脑的微小区域，即缺乏BBB的室周区域，也就是说，大脑中还存在一种区域，这个区域是位于第三脑室底部的正中隆起处，下图是大脑这一区域对HRP的摄取，也许这就能够解释为什么Aducanumab在大脑中有一定脑浓度。

总体来说，不管Aducanumab是否会突破血脑屏障，Aducanumab在大脑中的脑浓度是相当低的，这也许是Aducanumab的临床效果不好的一大原因。

图6 大脑区域对HRP的摄取[4]

综上所述，造成aducanumab与Lecanemab的效果差异主要有几点：第一，两者作用Aβ聚集形式有一定差异，与aducanumab相比，Lecanemab对原纤维结合效果更好；第二，aducanumab在大脑中的脑浓度较低。

参考文献

[1] Food and Drug Administration. Peripheral and Central Nervous System (PCNS) Drugs Advisory Committee Meeting November 6, 2020. https://www.fda.gov/media/143502/download. Accessed June 20, 2021.

[2] 田欣，梅丹治疗早期阿尔茨海默病的新药仑卡奈单抗（lecanemab）药物发现 2023 年第 04 期

[3] Fuyuki Kametani* and Masato Hasegawa* Reconsideration of Amyloid Hypothesis and Tau Hypothesis in Alzheimer's Disease Front. Neurosci., 30 January 2018  https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00025

[4] Linda Söderberg Lecanemab, Aducanumab, and Gantenerumab — Binding Profiles to Different Forms of Amyloid‑Beta Might Explain Efficacy and Side Effects in Clinical Trials for Alzheimer’s Disease Neurotherapeutics (2023) 20:195–206 https://doi.org/10.1007/s13311-022-01308-6

[5]  Aβ抗体Lecanemab再创里程碑：皮下注射更有效、更安全https://mp.weixin.qq.com/s/7yw1c7X6NC5t-as4zyBNoQ

[6]  William M. Pardridge*  Receptor-mediated drug delivery of bispecific therapeutic antibodies through the blood-brain barrier Published online 2023 Jul 10. doi: 10.3389/fddev.2023.1227816

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