【肺长TALK】沈波教授: 从CSCO、WCLC到ESMO，看洛拉替尼如何引领ALK阳性NSCLC迈向“治愈”

沈波教授：CROWN研究的5年随访结果，是ALK阳性晚期NSCLC治疗领域的一个里程碑事件。它标志着我们对这类患者的生存预期需要被重新定义。2025年CSCO年会上发布的亚洲亚组及中国人群数据，不仅是对全球数据的有力确证，更提供了针对我们本土患者的、更为精准的循证依据。

一、确证了洛拉替尼在中国人群中的长期、高效获益。CROWN研究全球ITT人群的5年PFS率已达到60%，这在既往所有转移性实体瘤的单药靶向治疗中都是非常突出的成果。而此次CSCO年会的数据显示，亚洲亚组的5年PFS率为63%，而中国人群的5年PFS率更是达到了70%，客观缓解率（ORR）高达90%。这些数据表明，洛拉替尼在中国患者中的疗效表现在数值上甚至高于全球平均水平，这为我们将其作为一线方案提供了坚实的本土证据。

二、揭示了洛拉替尼在“预防新发脑转移”上的独特价值。脑转移始终是ALK阳性NSCLC患者疾病进展和影响生活质量的关键“痛点”。约20%-30%的患者在初诊时即伴有脑转移，超过50%的患者会在病程中发生脑转移。而CROWN研究亚洲亚组及中国人群的数据显示，对于基线无脑转移的患者，洛拉替尼一线治疗5年脑转移累积发生率均为0%。

三、引发了对一线治疗策略的根本性思考。“5年0%脑转移”的数据启示我们，ALK阳性NSCLC的颅内管理策略，应从“被动治疗”转向“主动预防”。过去的观点可能是，对于无脑转移的患者，可以先使用二代TKI，等出现脑转移后再换用洛拉替尼。但新数据提示我们，通过一线使用洛拉替尼，我们有机会从一开始就预防脑转移的发生，保护患者的中枢神经系统，这种“预防前移”的策略，对于保障患者长期的神经功能、生活质量乃至总体生存，具有不可估量的临床意义。

沈波教授：2025 WCLC上公布的这两项研究（EP.12.10和P3.12.19）非常有意义，它们共同解答了ALK+NSCLC全程管理的核心战略问题，即为何要“好药先用”。

首先，摘要EP.12.10揭示了当前专家的选择趋势，以及这种趋势背后的数据驱动力。

这项调研显示，对于60岁的标准无合并症患者，80%的临床研究者倾向于首选洛拉替尼作为一线治疗药物。

在ALK+NSCLC最棘手的脑转移场景中（多发双侧脑转移需WBRT），临床研究者的选择高度一致，90%倾向于选择洛拉替尼。

这种偏好来源于CROWN研究的突破性数据：在受访专家中，高达90%的临床研究者认为洛拉替尼作为一线治疗具有最强的疗效，所有人都认可其具有最强的CNS活性。

而摘要P3.12.19则从数学模型上量化了这种“偏好”的远期价值，它有力地反驳了“好药兜底”的观点。这项模型研究通过拟合现有III期临床试验数据，得出结果：

• ‘3→2’模式（洛拉替尼一线）：如果一线使用洛拉替尼，后续（如耐药后）使用二代TKI再序贯化疗，预测的累积PFS最长可长达12.3年（147.0个月）。

  
  

• ‘2→3’模式（二代TKI一线）：如果一线使用二代TKI，耐药后序贯洛拉替尼再化疗，预测的累积PFS仅为7.4年（88.4个月）。

两者相差了近5年，这个巨大的差距主要来自于一线治疗的PFS长度。这项研究最关键的启示在于：一线治疗的“黄金窗口期”一旦错失，后续难以弥补。模型数据显示（基于NCT01970865[1027 Study]EXP2-3A队列），二代TKI治疗失败后使用洛拉替尼，其mPFS仅为12.2个月。这说明，一线治疗损失的PFS（93.6个月vs 34.8个月），是无法通过后线“兜底”来完全弥补的。

总结而言，这两项研究结合来看，得出的结论非常清晰：最大化患者累积生存获益的最优解，就是在治疗的初始阶段，优先使用当前证据中PFS更长、颅内保护能力更强的药物。这不仅是多数专家的共识，更是基于数据推演的理性选择。

沈波教授：当患者的生存期从“月”延长到“年”，我们临床医生的角色就必须从“短期疗效控制”转向“长期全程管理”。传统的的RECIST评估，在灵敏度和预测性上已难以完全满足这种长周期管理的需求。2025 ESMO年会上的这两项CROWN研究后续分析，恰恰为我们展示了未来精细化管理的方向。

第一个工具，是更灵敏的“分子显微镜”——ctDNA甲基化（摘要1981P）。这项研究解决了传统基因组ctDNA检测的一个痛点：在ALK+NSCLC中，由于肿瘤DNA脱落量低，许多患者的ctDNA变化无法量化。而ctDNA甲基化的优势在于：

• 第一：更高的灵敏度。研究发现，基于甲基化的肿瘤分数（TF）检测灵敏度，超过了基于基因组的ctDNA肿瘤分数检测。

  
  

• 第二：更准的预测时点。对第2周期第1天（C2D1）与第7周期第1天（C7D1）两个时间点TF变化的比较表明，C7D1时的分子缓解（MR）可能与更优的洛拉替尼治疗获益及PFS延长相关。
  临床启示：这提示我们，未来的疗效监测可能需要依赖这种更灵敏的甲基化分析，并且，我们评估深度分子缓解的“窗口期”，可能不在C2（8周），而在C7（约6-7个月），届时未清除的患者可能需要更密切的随访或干预。这一发现支持将ctDNA作为ALK+晚期NSCLC患者接受洛拉替尼治疗过程中的早期终点。

第二个工具，是更智能的“影像预言家”——AI疗效预测（摘要2012P）。这项研究解决的是传统RECIST评估预测性差的问题。研究发现，在首次随访（8周）时，用RECIST标准（CR/PR vs SD/PD）分组，并不能有效预测患者的长期PFS。而AI模型在首次随访时就能做到精准预测，其预测能力优于传统的RECIST标准反应评估。

其价值在于可以精准的风险分层：

• 第一、对于基线有脑转移的患者，AI仅通过评估“早期脑转移灶的缓解情况”（直径总和缩小≥30%），就能成功地将患者分为PFS 33.3个月的“低危组”和PFS 7.8个月的“高危组”（HR 0.34）。

  
  

• 第二、对于基线无脑转移的患者，AI通过分析肺部肿瘤的“影像组学特征”，同样实现了对“高低风险组”PFS的有效预测（中位PFS未达到vs 11.1个月；HR 0.44）。

临床启示：这意味着AI影像分析有望成为我们早期识别高风险患者的有力工具。在8周时，我们或许就能通过AI判断哪些患者可能无法从洛拉替尼中获得长期获益，从而提前规划后续策略，而不是等到1-2年后发生RECIST进展时才被动应对。

总结而言，ESMO年会的这两项研究告诉我们，在ALK+患者的长生存时代，我们的管理武器库正在升级。我们将结合“ctDNA甲基化”的动态分子监测和“AI影像”的早期深度评估等新的技术工具，更早、更准地识别风险、预测结局，真正实现个体化的精准全程管理。