当地时间10月17日~21日，2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于德国柏林隆重举行，世界各地顶尖专家学者共襄盛会，分享从基础研究到临床实践的多维度突破，助力提升全球恶性肿瘤诊疗水平。
作为肺癌临床研究高度关注的热点之一，不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗颇具挑战。近年来，免疫治疗为该类患者带来更多希望。在2025年ESMO大会上，Ⅱ期LungMate-013研究以迷你口头报告（mini oral）形式精彩亮相，并荣获ESMO MERIT AWARD（ESMO优异奖），受到国际学术界的高度认可。该研究首次在不可切除的ⅢB–ⅢC期NSCLC患者中，探索了斯鲁利单抗联合化疗诱导治疗后手术对比放疗的疗效与安全性，为局部晚期肺癌治疗新模式提供了突破性证据。
ESMO优异奖
值此全球肺癌学术盛宴之际，《中国医学论坛报》诚挚邀请LungMate-013研究主要研究者（PI）、同济大学附属上海市肺科医院张鹏教授结合前沿研究成果，解读免疫联合诱导方案对不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗优势，展望未来应用前景。
研究速递 | 斯鲁利单抗联合化疗诱导治疗为不可切除ⅢB–ⅢC期NSCLC患者提供手术根治新希望
图1.LungMate-013研究亮相ESMO mini oral
LungMate-013研究[1]是一项探索斯鲁利单抗联合化疗诱导治疗后手术对比放疗治疗不可切除ⅢB–ⅢC期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、对照、开放标签Ⅱ期临床试验（图1）。该研究旨在评估免疫联合化疗诱导后不同局部巩固治疗模式的疗效与安全性，为不可切除局部晚期肺癌的治疗策略提供高级别循证医学证据。
研究纳入100例经多学科团队（MDT）评估确认为不可切除的ⅢB–ⅢC期NSCLC患者，所有患者接受4周期斯鲁利单抗联合铂类双药化疗诱导治疗。诱导治疗后再次评估，其中50例（50%）患者转化为可切除并接受1:1随机分组，分别接受根治性手术或根治性放疗（图2）。研究主要终点为100例入组患者的无事件生存期（EFS），次要终点包括：随机分组人群中从随机化开始计算的EFS（EFS-FR）与总生存期（OS-FR）；诱导治疗后的客观缓解率（ORR）；手术人群的主要病理缓解（MPR）率；总生存期（OS）；可切除转化率；R0切除率和安全性等。
图2.LungMate-013研究设计
研究结果显示，数据截至2025年4月，中位随访20.3个月，全体患者（n=100）中位EFS为17.7个月（14.5-NA），18个月EFS率为48.4%（95%CI：39.0%-60.1%，图2），诱导治疗ORR达75%（图3），在接受手术的21例患者中，MPR率达61.9%，其中完全病理缓解（pCR）率为47.6%（图3）。在意向性治疗（ITT）人群（n=50）中，手术组相较于放疗组显示出EFS的改善趋势，风险比 HR=0.38（图4）。在符合方案集（PPS）人群（n=42，即实际接受指定局部治疗的患者）中，手术组的EFS优势更为显著（HR=0.21，图4），表明手术显著降低了疾病进展或复发风险。
图3.LungMate-013研究诱导方案疗效结果
图4.LungMate-013研究可切除人群EFS结果
安全性方面，诱导治疗阶段≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为58%，严重不良事件（SAEs）发生率为12%，主要为免疫相关性不良事件和化疗相关血液学毒性，后续手术和放疗均顺利进行，未发现新的安全性信号。整体而言，该诱导治疗方案安全性可控，与已知的免疫联合化疗安全性特征一致。
研究者说
张鹏 教授
上海市肺科医院副院长
主任医师、同济大学教授、博士生导师
张鹏教授团队擅长肺部肿瘤的诊断及微创治疗，长期致力于肺癌综合治疗体系的创新实践，率先在国内开展局部晚期肺癌新辅助免疫、新辅助靶向治疗临床研究，并取得良好的治疗效果。
团队构建了涵盖分子分型、微环境解析及治疗响应预测的全链条研究体系，并在肺癌免疫微环境动态调控网络解析、肺癌精准治疗策略优化等方面取得系列成果。
张鹏教授作为项目负责人承担了国家自然科学基金杰出青年科学基金、优秀青年科学基金，重点及面上等项目，获得上海市青年科技杰出贡献奖、上海医学科技奖三等奖，上海市科委“优秀学术带头人”，上海市卫健委“优秀学科带头人”等荣誉。
以通讯/共同通讯作者在Cell、Nature Genetics、Cancer Cell、Signal Transduction and Targeted Therapy、Immunity、Genome Biology、Genome Medicine、Journal of Thoracic Oncology、Nature Communications等权威杂志发表原创性研究论文。
张鹏教授访谈视频
聚焦难点，勇于探索，不可切除Ⅲ期NSCLC治疗策略亟待破局
Q1：2025年ESMO大会中，由您主导的LungMate-013研究成果精彩亮相，该研究首次在不可切除的ⅢB–ⅢC期NSCLC患者中探索了诱导免疫化疗后手术对比放疗的疗效差异，结果令人振奋。首先，结合临床治疗需求，能否请您谈谈开展这项研究的背景和初衷？
张鹏教授：不可切除Ⅲ期NSCLC一直是临床治疗中的一大挑战。尽管PACIFIC研究确立了同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗作为标准方案，但其五年生存率仍徘徊在40%左右，仍有较大提升空间。另一方面，随着胸外科技术的快速发展，包括微创手术、气管成形术、血管袖式切除等复杂术式的成熟，以及“极度微创”理念的推进，许多以往认为不可切除的肺癌如今已能通过精准手术实现根治性切除。因此，我们思考的核心问题是：能否通过更高效的诱导治疗方案，将不可切除的肿瘤转化为可切除，进而借助手术这一局部根治性手段，为患者争取更优越的生存获益？这正是我们开展LungMate-013研究的初衷。
过去十年来，免疫治疗特别是新辅助免疫治疗风起云涌。在2024年ESMO大会上，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队公布了一项Ⅱ期临床研究，结果显示我国原研创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合含铂化疗在Ⅱ–ⅢA期鳞状NSCLC新辅助治疗中显著提高了病理缓解率，其中主要病理缓解（MPR）率达76.7%，病理完全缓解（pCR）率达50%，表明该方案在可切除早期肺癌中疗效显著。基于此，我们进一步将其拓展至不可切除的Ⅲ期人群，旨在探索一种全新的、更先进的治疗模式，以期为更多患者带来生存获益。
高效诱导、精准转化，LungMate-013研究实现手术转化率与病理缓解率双突破
Q2：LungMate-013研究中，斯鲁利单抗联合化疗诱导治疗展现显著疗效，入组患者客观缓解率（ORR）高达75%，且随机到手术组并接受手术的患者主要病理缓解（MPR）率达61.9%，其中病理完全缓解（pCR）率为47.6%。对此，您认为取得如此优异疗效的关键是什么？
张鹏教授：LungMate-013研究取得的疗效确实远超预期，其背后是多因素协同作用的结果。首先，免疫与化疗的协同机制是方案设计的核心。化疗不仅直接杀伤肿瘤细胞、释放肿瘤抗原，还能重塑肿瘤微环境——降低调节性T细胞比例，逆转M2型巨噬细胞极化，促进细胞毒性T细胞或CD8+T细胞浸润。这种“里应外合”的效应为PD-1抑制剂创造了更有利的作用条件。
其次，斯鲁利单抗的分子结构优势也不容忽视。作为高度人源化的IgG4单抗，其Fab段与PD-1的亲和力较同类药物更具优势，且ADCC、CDC、ADCP效应较弱，能有效避免T细胞耗竭，在肿瘤免疫微环境特别是巨噬细胞富集的患者中展现出重要的临床价值。同时，斯鲁利单抗可阻断PD-1信号，松开“刹车”，并间接降低CD28的去磷酸化程度，加强CD28的踩“油门”信号，进一步增强T细胞的激活。
同时，精准的患者筛选是成功的基石。所有入组患者均经过多学科团队严格评估，确认为真正不可切除（如肿瘤侵犯纵隔大血管或N3分期等），并排除EGFR/ALK等驱动基因突变，确保了人群的同质性，使免疫治疗的优势人群得以凸显。
这些因素环环相扣，共同促成了LungMate-013研究高达57%的可切除转化率、61.9%的MPR率和47.6%的pCR率。这些数据提示，斯鲁利单抗联合化疗作为高效诱导方案，对不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌具有强大的转化潜力，不仅为该类患者提供了极具前景的治疗新策略，也为后续临床研究指明了方向。
手术优势显著，EFS数据力证局部根治潜力，为患者带来深度疾病控制希望
Q3：作为最为瞩目的研究成果，LungMate-013研究证实在降期后可手术切除的患者中，手术组相较于放疗组展现出无事件生存期（EFS）的改善趋势，HR为0.38，且符合方案集（PPS）分析中，HR低至0.21。您如何解读这一关键结果的临床意义？
张鹏教授：LungMate-013研究中，可手术切除患者接受手术对比放疗的EFS差异具有多维度的临床意义。在ITT分析中，HR=0.38意味着与放疗策略相比，手术策略将疾病进展、复发或死亡的风险降低了62%，提示对于诱导治疗后降期的患者，手术对比放疗展现出更优疾病控制效果的趋势。而在PPS分析中，HR进一步降至0.21，表明在实际接受手术的患者中，风险降低幅度达79%，凸显了手术作为局部治疗手段的优势。
从LungMate-013研究病理结果来看，尽管有47.6%的患者达到pCR，但仍有相当一部分患者存在残留病灶，可能成为未来复发的根源。放疗作为局部治疗手段，虽能有效杀伤肿瘤，但受限于剂量毒性及肿瘤异质性，难以彻底清除所有肿瘤细胞。而手术，尤其是在R0切除的基础上，可将诱导治疗后残留的（可能耐药的）肿瘤细胞连同原发灶和淋巴结整块移除，可能比放疗的清除效果更彻底。另一方面，目前研究总生存（OS）数据尚未成熟，手术带来的EFS优势能否最终转化为OS获益，仍需更长时间的随访研究加以验证。
三位一体安全管理，为“诱导+手术”创新模式保驾护航
Q4：在抗肿瘤领域，新型治疗模式的安全性是临床医生需要权衡的重点问题。LungMate-013研究中，免疫联合化疗诱导治疗阶段≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为58%，严重不良事件（SAE）为12%。您如何看待这一诱导方案的安全性结果？作为胸外科领域权威专家，您在诱导治疗阶段的患者选择和管理方面，有哪些经验可以分享？
张鹏教授：创新治疗方案的安全性始终是临床研究的重中之重。本研究中58%≥3级TRAE发生率，在免疫联合化疗的大背景下处于预期范围内，其中占主导的为化疗相关血液学毒性，如中性粒细胞减少、贫血和血小板减少等。这类毒性通常予以对症处理和剂量调整临床可控、可逆转。
免疫相关性不良事件（irAEs）是斯鲁利单抗联合化疗的诱导治疗方案更需临床医生警惕的类型。本研究发生一例5级免疫性肺炎，警示我们在追求疗效的同时必须对irAEs、尤其是高风险irAEs，保持时刻警惕。对此，我们团队形成“严格筛选、多学科护航、全程宣教”的三位一体管理模式：
严格筛选：严格的患者筛选是安全保障的首要前提，除常规PS评分和基础心肺功能评估外，我们特别关注患者自身免疫性疾病等重要既往病史情况。
多学科护航：呼吸科、胸外科、放疗科、免疫不良反应相关科室的早期介入至关重要。
全程宣教：临床医生对患者及其家属的宣教务必充分到位，确保其能够及时识别治疗相关异常症状并主动报告。
值得欣慰的是，在该模式全程精细化管理的保障下，后续手术及放疗均得以顺利实施，未出现新的安全性问题，表明斯鲁利单抗联合化疗后手术切除的“诱导+局部巩固”治疗模式整体安全可行。
引领范式转变，个体精准治疗开启局部晚期肺癌长生存新时代
Q5：展望未来，您认为LungMate-013研究结果将对不可切除Ⅲ期NSCLC临床实践带来哪些深远影响？您对于该领域下一步研究方向有何期待？
张鹏教授：LungMate-013研究为不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗提供了一种充满潜力的新策略。尽管是Ⅱ期研究，但它提示我们，通过有效的诱导治疗，一部分患者可转化为可手术，并可能从中显著获益。我们期待未来LungMate-013研究OS数据以及更大样本Ⅲ期研究成果的公布，为不可切除Ⅲ期NSCLC临床实践提供更多证据。
同时，LungMate-013研究成果也为我们引出更多值得深入探索的临床和科学问题，例如：如何利用ctDNA动态监测、肿瘤免疫微环境特征等生物标志物，精准筛选最可能从诱导治疗中获益、实现转化切除并最终从手术中取得生存优势的人群，以及诱导治疗的最佳周期数、达到pCR的患者是否仍需后续辅助免疫治疗等。这些问题均需更多前瞻性研究进一步阐明。
总之，此次LungMate-013研究积极成果开启了局部晚期肺癌更加个体化、精准化治疗的大门，期待未来OS数据以及更大样本Ⅲ期研究成果的公布，为临床实践提供更多证据和启示。
斯鲁利单抗药物作用机制亮点与优势：
斯鲁利单抗是我国自主研发的重组人源化IgG4单克隆抗体，区别于其他PD-1抑制剂，独特的机制优势为斯鲁利单抗发挥强效免疫激活效应奠定基础[2-3]。具体而言，斯鲁利单抗具有强效PD-1内吞作用，减少T细胞表面留存的PD-1受体数目，能更快、更强的免疫激活效应。同时，斯鲁利单抗通过减少PD-1对CD28分子的募集，降低磷酸化酶SHP2对CD28的去磷酸化作用，更大程度地保留CD28介导的共刺激信号，促进T细胞完全活化和功能维持。二者协同，增强了AKT等下游信号通路的激活，进一步提升了T细胞的增殖、存活及效应功能，从而在诱导治疗阶段实现快速且深度的肿瘤清除。
此外，斯鲁利单抗还具备多方面药理学特性优势，包括结构稳定、结合表面积大、亲和力高、ADCC、CDC、ADCP效应较弱、免疫原性低。在差异化作用机制和药物结构优势加持下，斯鲁利单抗展现了强效的抗肿瘤活性和良好的安全性。
参考文献：
1.2025 ESMO Abstract 1818MO.
2.Issafras H, et al. PLoS One. 2021;16(12):e0257972.
3.MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2419838.
本文由张鹏教授审校
2025-11-30
15页
浙公网安备33011002015279
本网站未发布麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、戒毒药品和医疗机构制剂的产品信息
收藏
登录后参与评论
暂无评论