本篇内容源于西湖大学讲席教授裴端卿7月4日在"好望角科学沙龙"的分享，文章聚焦诱导性多能干细胞技术（iPSC）的发展历程、现状，以及对于人类未来生活的的影响，经本人审核授权发布。
图片来源：裴端卿在好望角科学沙龙上进行主题分享
秦始皇可以说是他那个时代"全世界最成功的人士"之一。成功人士往往怀揣许多理想和梦想，秦始皇统一中国只是他众多梦想中的一个，但他还有一个始终未能实现的梦想——长生不老。众所周知，他为了追求长生不老，曾尝试服用所谓的"仙丹"，这些丹药大多由重金属炼制而成。
西方关于长生不老的神话也不胜枚举。例如，15世纪一位德国画家创作了一幅著名的画作《青春之泉》。画中左侧描绘了老弱病残的人群，他们的肤色暗淡无光；但当这些人浸泡在右侧的泉水中后，肤色明显改善，整个人容光焕发。这幅画反映了西方人对长生不老的美好幻想。
无论东方还是西方，人类对生命延续都怀有美好的憧憬。
今天我要分享的内容正与这一憧憬相关。首先从细胞讲起，帮助大家更好地理解。细胞并非人类发明，而是自然存在的。关于地球上第一个细胞如何诞生，至今仍是个未解之谜。尽管科学家已能制造类似细胞的结构，但第一个细胞的起源仍是个谜团。
显微镜发明后，科学家首次在树叶切片中观察到排列整齐的细胞结构。当时，英国人将细胞比作监狱，因为监狱在当时是个常见的比喻。细胞的概念最早由英国科学家提出，后来德国病理学家进一步发展了细胞理论，提出细胞学说的三大基本原理：一是所有生物都由细胞组成。这一理论在19世纪初已被广泛接受，尽管当时还有许多细节有待完善。第二，细胞是生命最基本的单元。第三点尤为有趣，也与我今天要讲的内容密切相关：所有现存细胞都来源于过去的细胞。这意味着地球上第一个细胞出现后，其遗传信息被代代相传。我们每个人体内都继承了地球上第一个细胞的全部信息，从这个意义上说，我们每个人的历史都可追溯至数亿年前。直到20世纪，人类对生命本质的认识仍十分有限。我在华中农学院学习农业时，虽然大部分书本知识都已遗忘，但有一件事令我印象深刻——当时阅读细胞生物学书籍时，看到一张专门描述上世纪50年代戈登克隆青蛙实验的插图。这个实验揭示了一个重要原理：即使是成年青蛙的细胞，其遗传信息也未丢失。只要条件适宜，这些细胞可以发育成新的青蛙。图片来源：戈登克隆青蛙实验
在此之前，人们认为细胞分化后会丢失大量遗传物质。但这个实验表明，无论细胞如何分裂，我们体内的每个细胞几乎都保留了完整的遗传物质。因此，克隆在科学上的真正意义在于：细胞的遗传物质并未丢失。但戈登的实验使用的是未受精的卵细胞，卵细胞内含有一些至今仍未被完全理解的物质，能够将完全成熟的细胞重新激活，使其恢复到刚受精时的状态。到了21世纪，科学家取得了更伟大的发现。日本学者山中伸弥发现了4个明确的转录因子，可以将成熟细胞"返老还童"，使其回到受精后5到6天的状态。今天我想分享的是，整个细胞的生命过程实际上是一个连续、延续的过程。我将通过这两个故事来讲述细胞的奥秘。
我们每个人都是从受精卵开始，经过精确的发育过程，到达囊胚期，然后着床，逐渐发育成婴儿，最终长大成人。
据估算，人体约有200万亿个细胞。这意味着人类一生的生老病死都与这200万亿个细胞息息相关。如果我们能照顾好这些细胞，活到350岁甚至1000岁也并非不可能。当然，这听起来或许有些夸张，但关键在于我们是否具备照顾好这200万亿个细胞的能力。照顾好这些细胞，需要依赖细胞内的基因组。人体基因组由30亿个碱基对组成，整个生命活动都基于这两个数字：200万亿个细胞，以及每个细胞中30亿个碱基对组成的基因组信息。当然，B细胞和T细胞等免疫细胞具有特殊性，但它们的遗传信息并未丢失。若能掌握这两点，我相信返老还童将不再是问题，甚至寿命长短也可随心所欲。接下来，我想分享我们在探索返老还童道路上的收获，特别是我回国20年来的研究发现。首先必须提到山中伸弥的工作，他将Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc四种转录因子引入小鼠体细胞，成功将普通的小鼠成纤维细胞重编程为具有胚胎干细胞特性的细胞。图片来源：山中伸弥的发现
基于他的研究，我们进一步发现，在整个重编程过程中，只需引入Oct3/4、Sox2、Klf4三种转录因子（OSK因子组合），再加入维生素C，就能将细胞重编程效率提高1万倍。有趣的是，如果在加入维生素C后再添加山中伸弥发现的第四种转录因子c-Myc，整个系统反而会变得更糟，因此我们不再需要它。在这项研究中我们还发现，重编程开始时，细胞是分散的，彼此间缺乏连接，这是成纤维细胞的特征。但随着过程推进，细胞转变为上皮细胞，彼此间形成紧密连接。我们有两个重要发现：一是维生素C能促进细胞"返老还童"；二是即使是成纤维细胞，也必须先转化为上皮细胞，才能实现返老还童。项目启动初期，重编程效率极低，仅有0.001%。但我提出了一个简单假设：只要这4个因子能让一个细胞成功逆转，它们就是完美的，效率低可能与转录因子无关，而与细胞培养环境有关。基于这一假设，我们团队开始寻找更好的培养条件。最终，我们发现了维生素C的作用，将效率从0.001%提升至10%。虽然未达100%，但已是四个数量级的提升，堪称巨大突破。图片来源：裴端卿在好望角科学沙龙上分享研究成果
这正是科研的魅力所在——即使想法最初被认为不可能，只要坚持，就有可能实现突破。掌握了细胞"返老还童"的方法后，我们开始在人体中寻找合适的上皮细胞。后来发现，人类肾小管每天都会脱落数百个细胞。因此，只需收集约200毫升液体，就能将体液中的细胞转化为多能干细胞，即受精后、着床前的细胞状态。经过多年努力，我们可以将其转化为神经干细胞。如今，这些细胞几乎可以分化为任何所需细胞。我们未来的梦想是能够精准替换人体200万亿个细胞中衰老或受损的细胞。如果这一愿景实现，真正的"长生不老"或许将成为可能。
解决了细胞"返老还童"问题后，接下来需要解决这些细胞的应用问题。其中一条途径是将它们分化为人体所需的细胞。
大家可能已在媒体上看到，最近美国和中国的实验室成功将iPS细胞（诱导多能干细胞）诱导为胰岛β细胞，用于治疗糖尿病。若能在人体内用它们替代受损的胰岛β细胞，效果将非常显著。第二条是我们努力了十多年的方向——异种器官移植。我在广州时就有一个构想：当人们需要肾脏时，能否找到一个合适的载体，在其上培育出所需肾脏。我们发现，猪可能是最佳选择。中国约有14亿人口，每年约生产7亿头猪。猪不仅数量庞大，而且与人类有许多相似之处：食性、生理结构、体重、体型等都与人类接近。可以说，目前尚未找到比猪更合适的载体。未来，我们计划通过基因编辑实现这一目标。具体而言，我们将编辑猪的囊胚，使其自身肾脏无法发育，但其他器官正常发育。然后，将来自患者体液的人类iPS细胞注入猪的囊胚。这些人类细胞会归巢至肾脏发育的位置，并在那里生长。通过这种方法，最终将得到一只其他器官为猪细胞、但肾脏为人类细胞的猪。去年，我们团队在广州取得初步成果。在赖良学教授领导下，团队将人类iPS细胞注入猪的囊胚后，在第21天发现肾脏中70%的细胞已变为人类细胞，这是人类历史上首次实现这一突破。若未来能达到100%，并成功培育完整器官，这个肾脏将可直接用于人类移植。这是令人振奋的成果。目前，心脏培育也取得进展，但仍面临诸多伦理问题。国际上通常允许胚胎存活21天，超过这一期限就会引发伦理争议。我们团队正努力在这方面寻求突破。最后，我想分享一些看似科幻但基于大量实验工作的想法。前文提到，我们用山中伸弥的OSK因子组合将13.5天的细胞精准逆转回3.5天的状态。后来，包括我们在内的许多实验室发现，这一过程未必需要转录因子，小分子化合物也能实现。在广州及后续研究中，我们又发明了一系列其他因子，与最初的OSK完全不同。这意味着实现同一目标有多种方法。基于这些发现，我们提出假设：这些不同方法作用于同一机制，我们称之为"细胞命运机器"。这台机器的运转推动细胞命运向前发展，同时也使细胞命运间能够相互转换。五年前加入西湖大学时，我对施一公教授说，我未来的主要目标是解析这台"机器"的奥秘。我们过去的所有研究都是在调控这台机器，但尚未完全了解其全貌。目前的研究状态如同盲人摸象，今天摸到腿，明天摸到耳朵。不过，我们已找到一系列关键因素，例如在细胞命运调控中，主要依赖两类染色质，它们作用于基因组，通过染色质重塑决定细胞命运。在细胞全能性阶段，所有染色质都是开放的。但在分化过程中，每个细胞的大部分功能会被屏蔽。例如胰岛β细胞，仅保留生产胰岛素的功能，其他功能全部封闭。这就是"细胞命运机器"的作用。目前这仍是一个假设。为验证其正确性，我们尝试人工设计细胞命运调控开关，并成功设计并发表了相关论文。我认为这可能是未来充分利用iPS细胞重编程技术的方向——若能找到更精准的细胞命运调控工具，细胞疗法有望像现在的抗体药物一样快速发展，甚至可能成为三大类药物之一。这正是我们努力的方向。
最后，我想分享我们最近的进展。加入西湖大学后，我招募了4名博士后，成功制备出猪的多能干细胞。我们计划将这些多能干细胞培养成类似囊胚的结构，最终发育成小猪。
为何要做这件事？中国每年生产7亿头猪，主要商品猪都是经过复杂杂交的三元杂交猪。若技术成功，未来每个囊胚可能无需通过受精产生，而是直接从干细胞培养出的标准囊胚，再植入母猪体内。我们已与国内生猪养殖企业交流这一项目，他们对此技术非常感兴趣。因为通过该技术，我们可以精确调控囊胚中的细胞，控制其各种代谢通路。前文提到，将人类细胞植入猪体内以产生器官仍面临巨大挑战。其中一个难点是猪的体温为39摄氏度，而人类为36.5摄氏度。这2.5摄氏度的差异会导致生物体产生热应激反应，改变基因表达，合成热休克蛋白以应对细胞损伤。因此，我们正努力寻找将猪体温降至36.5摄氏度的方法，与人类一致。到那时，人类细胞植入猪体内将成为理想的宿主。目前这听起来像科学幻想，但我希望未来能得到大家的支持。
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2025-11-30
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