【检验惠健康】生物医药中的“天线宝宝”——TCR-T细胞治疗药品

说起天线宝宝，很多人都会会心一笑，这些头上长天线的大玩偶，陪伴过多少小朋友的美好时光。最近，一位生物医药界的“天线宝宝”——世界首款TCR-T细胞治疗药品获批上市，由于其在细胞药品治疗实体肿瘤方面的里程碑意义，引起了广泛关注。今天就让我们来了解一下这类天线宝宝药物吧！

首先，让我们来认识一下免疫系统中的一组明星天线：TCR和MHC。

接收天线——TCR（T-cell Receptor，T细胞受体),是人体中最复杂的免疫受体蛋白之一，由一对糖基化的长肽链（α/β或γ/δ）组成，位于免疫T细胞表面。远端有一系列亚基，负责探测其他细胞MHC发出的信号。另一端插入细胞膜内，结合在信号放大器共刺激受体蛋白 CD3（Cluster of Differentiation 3）上。

发射天线——MHC（Major Histocompatibility Complex，主要组织相容性复合体），是各类体细胞的标配，负责把细胞内部的各种抗原肽递呈到细胞膜表面，以供T细胞上的TCR识别。MHC分为两种类型，MHC-Ⅰ型负责细胞内部蛋白质降解产生的内源性抗原肽的递呈，而MHC-Ⅱ型负责细菌、真菌和寄生虫等微生物感染产生的外源性抗原肽的递呈。

不同抗原对应着不同的TCR。一旦TCR识别到了异常抗原信号，就会立刻传递到膜内的CD3蛋白上，激活T细胞释放颗粒酶B、穿孔素等细胞毒性因子，将受感染或变异的细胞清除，也可以释放信号弹趋化因子(Chemokines)，召集更多免疫细胞来帮忙。

尽管TCR/MHC体系在免疫中发挥了极其重要的作用，但在面对恶性肿瘤时，这组“天线”却似乎失灵了。这是因为肿瘤细胞由正常细胞突变而来，免疫原性较弱，大部分抗原和正常细胞的区别不大，TCR无法有效识别。此外，狡猾的肿瘤细胞还会施展“隐身术”，尽量减少表面MHC的数量，避免暴露自己的特征抗原。胰腺癌等肿瘤细胞甚至干脆通过自噬作用消除MHC，以达到免疫逃脱的目的。

当原生TCR“天线”不顶用时，人造TCR“天线”就大显身手了。人们根据TCR/MHC工作机理，首先筛选出在肿瘤组织中高表达，在正常组织中少表达或不表达的靶点抗原TSA（Tumor-specific Antigen，肿瘤特异性抗原），如NY-ESO-1（人食管鳞状上皮癌抗原1）、MAGE-A3（黑色素瘤相关抗原）、GD2（双唾液酸神经节苷脂）等，继而设计出可以识别这些靶点抗原的新TCR（α/β链）基因序列。通过基因转导技术，将新TCR基因导入患者自身T细胞内并表达，可以得到TCR-T（T细胞受体工程化T细胞），将其在体外大量扩增后回输患者体内，这些升级版TCR-T“天线宝宝”们就能高效地识别并清除靶点抗原对应的肿瘤了。

相对于另一位“天线宝宝”CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，嵌合抗原受体T细胞）只能识别肿瘤表面抗原，治疗非实体瘤的局限，TCR-T由于利用MHC抗原呈递机制，可以识别肿瘤内部抗原，对实体瘤也有治疗效果，而且其使用天然免疫通路，细胞毒性风险相对更低。不过，目前找到的靶点抗原仅适用于滑膜骨肉瘤、黑色素瘤等少数肿瘤，更多新的靶点抗原还有待发现。此外，实体瘤低表达或不表达MHC的问题，也亟需解决。相信随着研究的不断深入，天线宝宝TCR-T将为人类战胜肿瘤等疾病做出更大的贡献。

参考文献：

[1]朱润棣,李贵登.肿瘤精准靶向免疫治疗的关键:T细胞受体抗原筛选技术[J].中国肿瘤生物治疗杂志, 2024, 31(1):10-18.

[2]刘家琦,李雨晴,叶丽林,等.肿瘤特异性CD8+T细胞研究现状[J].生物医学转化, 2024(2):67-71.

[3]沈晗, 邵红伟,黄树林. (2013). TCRαβ分子识别抗原肽-MHC复合物的争议问题探讨. 中国免疫学杂志, 29(001), 93-96.

[4]全面认识TCR-T细胞治疗：(1) TCR-T细胞与抗原递呈. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20221130/content-1475706.html

[5]全面认识TCR-T细胞治疗：(3)TCR-T治疗靶抗原的选择.

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20221202/content-1477073.html