国产首款长效rFSH花落谁家？

FSH是由哺乳动物垂体前叶嗜碱性细胞分泌的一种糖蛋白激素（GPH），对调节卵巢卵泡发育和睾丸精子发生具有重要作用。FSH与其他GPH[如促黄体激素（LH）、绒毛膜促性腺激素（CG）、促甲状腺激素（TSH）]同为异二聚体，其共同拥有1个由92个氨基酸残基组成的α亚基和1个决定受体特异性的β亚基。FSH可通过结合并激活促卵泡激素受体（FSHR）从而发挥作用。FSHR属于视紫红质家族G蛋白偶联受体（GPCR）超家族，具有高度的组织特异性，分别在雄性性腺的支持细胞和雌性性腺的颗粒细胞中表达。在女性体内，FSH可促进卵泡生长以及卵泡募集，并使卵泡内的颗粒细胞生长成熟，分泌雌激素，从而促进排卵。在男性体内，FSH通过作用于睾丸曲细精管，促进精子发生。FSH产品目前在临床上主要用于不排卵症（如多囊卵巢综合征）、辅助生育技术（如体外受精-胚胎移植、配子输卵管内移植及卵胞浆内单精子注射）等。

目前全球上市的FSH药物历经三代演进，包括：第一代尿源促卵泡激素（uFSH）、第二代重组人促卵泡激素（rFSH）以及第三代长效rFSH2。

第1代FSH产品是从绝经妇女尿液中提取而来的uFSH。该类产品于20世纪60年代开始进入临床。最早的uFSH纯度不高，同时含有FSH、LH及其他尿蛋白，随着蛋白纯化技术的进步，FSH制剂中LH含量不断降低。目前，uFSH纯度已足够高，其中LH含量几乎可以忽略，但uFSH仍存在来源不足、来源不均一、产品批间差异较大以及由尿液供体带来的安全性风险等问题。

第2代FSH产品为通过基因工程制备的rFSH。与uFSH相比，其临床疗效无明显区别，但具有纯度、活性、安全性更高，生产成本更低、产品批次更稳定等优点。其中，全球最具代表性的rFSH为默克雪兰诺公司的Gonal-f和欧加农公司的Puregon，两者分别于1995年和1996年在欧盟获准上市，它们通常被称为FSHα和FSHβ，这2种rFSH的通用名称仅代表了美国食品药品监督管理局（FDA）不同的命名，与FSH α和β亚基并无相关性，两者除了在异构体混合物方面有一些细微差别，在结构和生物化学方面基本相似。目前，全球已有多款rFSH生物类似药获批上市。

由于uFSH和rFSH在临床使用中均存在体内半衰期较短的缺点，患者需在生殖周期的10~12 d每天皮下注射给药，患者依从性较差，促使研究者积极尝试开发第3代长效、高活性rFSH制剂。第3代长效rFSH制剂相较于短效FSH可增强药物活性或延长半衰期，减少给药次数，正成为本领域热点。研究显示，通过糖基化修饰或添加具有rFSH保护作用的片段可增加其在体内的稳定性和生物活性，具体方法包括N糖基化修饰、O-糖基化修饰、新生儿可结晶片段受体（FcRn）和聚乙二醇（PEG）化。美国默克公司于2010年获批上市的Elonva是第3代FSH产品的代表。Elonva属于O-糖基化修饰rFSH制剂，是由FSH蛋白β亚基末端和CTP肽段融合而成，其中CTP含有4个O-糖基化，CTP的存在延长了FSH半衰期。有研究显示，Elonva半衰期是rFSH的1.5~2.0倍，生物活性是rFSH的2.0~4.0倍。另外，Follitropin Delta和Follitropin Epsilop是最近几年开发的新rFSH制剂，其中Follitropin Delta于2016年在欧盟获批上市，商品名为Rekovelle，Follitropin Epsilop处于Ⅲ期临床阶段。两者均属于N糖基化修饰rFSH制剂，不同于Gonal-f只含有α-2，3-唾液酸，两者同时含有α-2，3-唾液酸和α-2，6-唾液酸。研究显示，Follitropin Delta和Follitropin Epsilop相较于Glonal-f，活性明显提高。Follitropin Delta 10 μg·d-1剂量可提供与Follitropin Alfa 150 U·d-1相似的卵巢反应。此外，Follitropin Delta可明显提高女性卵母细胞回收率、临床妊娠率和活产率，并降低早期卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生率。

相较于半衰期更短、患者依从性更差的uFSH和rFSH，第三代长效rFSH可增强药物活性或延长半衰期，将给药频率降低至约每周一次，极大地提高了患者的便利性和依从性，已成为该领域关注的热点。

然而，在国内市场，长效rFSH尚处于空白阶段。早在2010年，美国默克公司开发的首款长效FSH-CTP便在欧洲获批上市，并于2015年获批中国临床，但至今仍未正式登陆中国市场，同时国内也缺乏同类的本土替代品，这也意味着中国长效rFSH市场存在着巨大潜力有待挖掘。

金赛药业对ART领域的布局可追溯到十多年前。2006年，公司申报了rFSH制品的临床批件，并于2008年获批临床，最终于2015年成功上市，成为首个上市的国产rFSH，打破了国外产品垄断的市场格局³。

紧接着，金赛药业迅速将目光聚焦于长效rFSH，认为其未来有望取代短效FSH制剂（uFSH和rFSH）。在此背景下，GenSci094应运而生，这款对标默克的长效FSH-CTP最初由成都金凯公司（现信立泰）研发，并于2018年启动I期临床⁴。

2020年12月，金赛药业与信立泰达成合作，正式获得了GenSci094在中国大陆地区的全部权益⁵。随后几年间，金赛药业加速了GenSci094的研发进程，先后启动了多项临床试验，通过与原研长效rFSH进行全面的药学比对和完整的I、II、III期临床研究，充分验证了GenSci094的疗效和安全性，为此次上市申报奠定了坚实的基础³。

在国内长效rFSH研发领域，除金赛药业的GenSci094外，双鹭药业、晟济药业、康宁杰瑞、泰泽惠康及优辉康等药企也积极布局。其中，康宁杰瑞、泰泽惠康与优辉康选择了Fc融合蛋白路径，目前研发进展已推进至I-II期临床阶段。

相比之下，采取CTP融合蛋白策略的三家药企的进展则更为迅速，均圆满完成了III期临床试验。值得注意的是，晟济药业的SJ02已在今年1月率先获得CDE的上市申请受理⁶，领先GenSci094一步。同时，双鹭药业的rFSH-CTP项目也蓄势待发，预计将在今年内提交上市申请⁷。

前有强敌，后有追兵。面对两家药企的夹击，GenSci094能否在激烈的ART市场中脱颖而出，成功占据一席之地，将是金赛药业面临的重大挑战。

参考文献：

1.国家药监局药品审评中心（CDE）官网 2.陈美灵,等.重组人促卵泡激素药物非临床评价的思考[J].中国临床药理学杂志,2024,40(09):1385-1392. 3.金赛药业官网 4.药物临床试验登记与信息公示平台 5.长春高新官网 6.晟济药业官网 7.https://static.cninfo.com.cn/finalpage/2024-05-10/1220033790.PDF