CDE：细胞产品或迎来新命名，纳入先进治疗药品范畴！

以细胞和基因治疗产品为代表的先进治疗药品（advanced therapy medicinal product，ATMP），为癌症、遗传病、罕见病等疑难疾病的治疗带来了新的契机和选择。 

根据Citeline数据库统计，截至2024年4月，全球共有100余种基因、细胞与RNA 产品获得批准上市，超过3700余种产品（其中包括约55% 的基因治疗产品，53% 的细胞治疗产品）处于临床前或临床（约占30%）开发阶段。 

虽然我国先进治疗产业起步较晚，但目前已发展成为全球细胞疗法研发热度最高的地区。根据ClinicalTrials.gov网站不完全统计数据，我国细胞治疗临床试验数量及申报产品数量位居全球第二位，仅次于美国。 

自2021年我国第一个嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治疗药品获批上市以来，我国上市CAR-T产品数量已占全球同类产品50%以上，我国先进治疗产业的发展已迈入与国际先进水平“并跑”的新阶段。  

中国国家药品监督管理局（NMPA）目前已发布这类产品相关技术指导原则30余个，覆盖研发、注册、工业化生产、上市后变更等各个阶段。在我国，该类产品适用于鼓励创新、加速审评审批等多种程序，但目前尚未在法律法规层面明确该类药品的分类与定义，其名称和分类尚未形成行业共识，名称使用及分类的不统一，不利于规范监管、行业沟通及国际协调。 

作者认为分类与产业发展紧密相关，明确ATMP在我国的分类及定义迫在眉睫。

结合国外监管机构ATMP监管分类的调研情况，CDE组织相关部门梳理了国内相关产品的申报情况，初步提出了我国ATMP的分类和描述，召开了专家研讨会，邀请学术界、工业界和监管领域的专家围绕名称拟定、分类和描述考虑要点开展了讨论，形成了以下建议。 

参考FDA、EMA、PMDA及WHO等监管机构命名，结合国内现阶段工业界所用术语，该类产品的名称拟定时应主要考虑与国际接轨，同时体现产品的创新性和技术先进性，从而鼓励国内相关行业发展，并前瞻性地为未来新兴技术药品预留监管空间，可参考WHO和EMA将总的名称与具体分类结合考虑，确保总的名称突出药品属性，覆盖绝大多数相关药品种类，同时做好细化分类的归属。考虑到“细胞和基因治疗产品”主要体现产品物质基础，“再生医学产品”主要体现产品功能，相对局限，“先进治疗药品”的覆盖范围相对较广，并与WHO等国际监管机构协调一致，建议采用“先进治疗药品”作为这类产品的中文名称，英文名称为“ATMP”。

参考国际监管机构对该类产品的释义，结合专家意见，笔者认为“先进治疗药品”的描述中应考虑纳入物质基础、工艺特点、功能用途等，同时基于体外操作程度和使用情形等对医疗技术相关边界产品的分类进行界定。考虑到该类产品按照药品监管，笔者将“体外操作”和“功能用途”作为ATMP 的描述要素，并根据我国相关产品申报现状和未来发展趋势，基于活性成分的多样性及创新性完善相关描述。即描述为：“先进治疗药品是指经体外操作生产并在体内发挥作用的细胞治疗药品、基因治疗药品或组织工程药品，以及采用其他先进技术/方法生产的创新型药品等。”ATMP 的生产和研究过程需符合我国伦理方面的要求。输血用的血液成分、移植用的造血干细胞等不属于ATMP 的范畴。 

物质基础方面，可考虑纳入目前国内申报量较大的产品类型如细胞治疗产品、基因治疗产品，同时纳入组织工程产品和其他新兴技术产品，为新技术预留接口。工艺特点方面，结合FDA、EMA、WHO等相关定义，通过体外简单操作制备且同源使用的细胞组织治疗产品不属于ATMP。因此笔者参考国际监管实践，结合产品生产常见工艺步骤，对描述中的“体外操作”明确了简单的释义，主要包括分离、纯化、扩增、基因修饰、基因编辑等。后续如有需要，将参考FDA 和其他监管机构的做法，进一步明确“体外操作”“同源使用”等定义。功能用途方面，参考国内生物制品监管现状，考虑到目前申报的产品主要为治疗用生物制品，因此描述中仅明确为治疗药品，暂不涉及预防、诊断相关用途。 

为提升监管的科学性和有效性，鼓励药品研发不断创新，结合国际分类情况、产品物质基础、监管风险级别和国内产品研发申报现状，笔者初步开展了ATMP 的分类研究，并针对类别划分合理性和相关产品归属等进行了讨论。 

1. 类别划分 

研发申报方面，现阶段CDE受理审评的ATMP种类和数量逐年增多，2023年ATMP临床试验的申报量达到生物制品总临床试验申报量的13%。截至2024年3 月，NMPA批准了5个CAR-T细胞治疗药品、2个基因治疗药品上市。获得默示许可开展临床试验的产品中，活性成分主要包括免疫细胞、干细胞等细胞产品，腺相关病毒、腺病毒等携带转基因的病毒载体产品，具有选择性增殖和溶瘤活性的溶瘤病毒产品等。近年来，个性化肿瘤新生抗原产品的数量开始增长。

另外，还有个别组织工程产品、组合产品申报。结合研发申报现状、国内外监管法规/指南制定情况，为提升审评审批和监管效率，建议将我国ATMP分为细胞治疗药品和基因治疗药品，对于难以分入这两类的药品，可考虑暂时单独设置一个类别“其他”，待认知成熟后再独立成为一类或进一步细分。例如，对于EMA、WHO分类中的组织工程产品与组合产品，我国目前研发申报数量较少，现阶段建议归入其他类。具体类别的排放顺序方面， 可参考国际监管机构对该类药品按照产品研发成熟度由高至低、风险等级由低至高的排列顺序，因此进行如下排列： 

第一类：细胞治疗药品。 

第二类：基因治疗药品。 

第三类：其他。 

2. 细胞治疗药品描述、亚类 

不同细胞治疗药品在细胞来源、类型以及产品的复杂性方面各有差异。例如，细胞可以是自我更新的干细胞、分化方向确定的祖细胞或发挥特定生理功能的终末分化的细胞。细胞可以来源于自体，也可以来源于同种异体或异种。此外，细胞也可能是经过基因修饰的。这些细胞可以单独使用，也可以与生物大分子、化学小分子或结构材料联合使用。作用机制方面，干细胞治疗药品可通过补充或替换患者的受损细胞发挥组织重建作用，CAR-T等免疫细胞可通过特异性杀伤肿瘤细胞发挥其生物学作用。结合国际监管机构对细胞治疗药品的描述，细胞治疗药品亚类的划分，总体需要考虑物质基础（活性成分）、作用机制和功能用途，即建议划分为非基因修饰细胞治疗药品和基因修饰细胞治疗药品。 

3. 基因治疗药品描述、亚类 

早期的基因治疗药品主要通过引入功能性蛋白转基因序列发挥作用， 常见使用病毒载体和质粒DNA 载体。近年来较新的基因修饰工具层出不穷，包括microRNA 等直接作用的核酸序列、通过短发夹状RNA（shRNA）起作用的RNA 干扰（RNAi）、锌指核酸酶（ZFN）或转录激活因子样效应因子核酸酶（TALEN）、分子剪刀和CRISPR-Cas 等基因编辑方法。这些工具可能通过基因沉默、外显子跳跃、基因调节、基因敲低和核苷酸改变介导基因序列的修复、扩增或删除。最近全球范围内，一些携带转基因的细菌载体产品逐步开始临床前研发或临床试验，相关细菌来自乳球菌属、李斯特菌属和链球菌属等，进一步扩充了基因治疗药品的类型。 

4. 其他类ATMP 

根据我国创新生物制品申报现状，目前存在一些产品申报量小、总体研发成熟度相对低，但考虑到新技术发展趋势预期今后可能形成一类，例如肿瘤新生抗原产品、细胞衍生物（如外泌体）等。因此笔者设置“其他”类将这些产品纳入ATMP的范畴，从而鼓励创新型产品的研发申报。由于这一类产品创新性强，难以拟定适宜的文字描述，笔者通过例举亚类来表述。这类产品主要包括新型递送系统药品（如细胞载体）、个性化靶点生物治疗药品（如肿瘤新生抗原药品）、细胞衍生物药品（如外泌体）、具有药品属性的组织工程药品（如人工器官或组织）等。 

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