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最新CDE临床相关指导原则!关于西妥昔单抗与长效重组人粒细胞

药通社
2121
2年前
导读:今日,CDE官网发布了关于《西妥昔单抗注射液生物类似药临床试验设计指导原则(试行)》《长效重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少性发热临床试验设计指导原则(试行)》两条指导原则,文末附有指导原则全文。


为鼓励新药研发,在国家药品监督管理局的部署下,药审中心组织制定了《西妥昔单抗注射液生物类似药临床试验设计指导原则(试行)》(见附件)。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》(药监综药管〔2020〕9号)要求,经国家药品监督管理局审查同意,现予发布,自发布之日起施行。

特此通告。

附件:西妥昔单抗注射液生物类似药临床试验设计指导原则(试行)

国家药监局药审中心

2022年1月17日



为鼓励新药研发,在国家药品监督管理局的部署下,药审中心组织制定了《长效重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少性发热临床试验设计指导原则(试行)》(见附件)。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》(药监综药管〔2020〕9号)要求,经国家药品监督管理局审查同意,现予发布,自发布之日起施行。

特此通告。

附件:长效重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少性发热临床试验设计指导原则(试行)

国家药监局药审中心

2022年1月17日


《西妥昔单抗注射液生物类似药临床试验设计指导原则(试行)》



一、前言


西妥昔单抗是靶向人表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)的免疫球蛋白 G1(IgG1) 亚型的人鼠嵌合型单克隆抗体,可特异性结合 EGFR,阻断磷酸化和受体相关激酶的激活,从而抑制细胞生长,诱导细胞凋亡。2003 年西妥昔单抗首次在瑞士获准用于治疗结直肠癌,随后 2004 年在欧盟和美国上市,目前已在超过

100 个国家获得批准上市。美欧日已经批准的适应症包括转移性结直肠癌及头颈部鳞状细胞癌。各监管机构批准适应症稍有不同,以美国为例,批准适应症为:(1)头颈癌:与放疗联合治疗头颈部局部或区域性晚期鳞状细胞癌;与铂类和 5-氟尿嘧啶联合治疗头颈部复发性局部疾病或转移性鳞状细胞癌;单药治疗含铂疗法后进展的头颈部复发性局部疾病或转移性鳞状细胞癌。(2)结直肠癌:通过 FDA 批准的检测方法确定的 K-Ras 野生型 EGFR 表达的转移性结直肠癌:与 FOLFIRI 联合用于一线治疗;与伊立替康联合用于伊立替康化疗难治的患者;单药用于基于奥沙利铂和伊立替康化疗失败或伊立替康不耐受的患者。使用限制:不适合治疗 Ras-突变型或 Ras 突变检测结果未知的结直肠癌。

2007 年西妥昔单抗注射液获批进口中国,商品名为爱必妥Ò,规格为 100mg/20mL,目前西妥昔单抗国内获批适应症为:(1)本品用于治疗 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌:与 FOLFOX 或 FOLFIRI 方案联合用于一线治疗;与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。(2) 本品用于治疗头颈部鳞状细胞癌:与铂类和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治疗复发和/或转移性疾病。

西妥昔单抗全球专利已经到期,目前国内有多家企业正在研发其生物类似药,尚未有生物类似药获得批准。为更好推动生物类似药的开发,在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》基础上,结合西妥昔单抗的特点,撰写了本技术指导原则,重点探讨当前普遍关注的临床研究策略和临床试验设计问题,以期为国内西妥昔单抗生物类似药的临床研发提供参考。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学研究的进展,本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时,请同时参考药物临床试验质量管理规范(GCP)、国际人用药品注册技术协调会(ICH)和其他国内外已发布的相关指导原则。


二、西妥昔单抗生物类似药临床研究策略


根据《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》, 生物类似药研发总体思路是通过系统的比对试验为基础,证明候选药与原研药的相似性,支持其安全、有效和质量可控等方面与原研药的相似性。依据逐步递进的原则,分阶段进行药学、非临床、临床比对研究。进行西妥昔单抗生物类似药临床研发的首要前提是已通过前期药学和非临床比对试验证明候选药与原研药相似,在此基础上方可按照生物类似药的路径开展药代动力学(PK)比对试验和临床安全有效性比对试验。

原则上,药代动力学比对试验需要进行一项健康受试者单次给药药代动力学比对研究,验证候选药与原研药 PK 特征的生物等效性。临床比对研究需选择国内已经获批适应症人群,与原研药进行一项头对头比较的临床等效性研究以支持其注册上市。完成单个适应症的临床比对研究,可寻求外推其它相同作用机制的适应症。

爱必妥Ò表达宿主体系采用鼠骨髓瘤细胞(SP20),而国内产品均采用仓鼠卵巢细胞(CHO)进行表达,虽然与爱必妥Ò一级结构相同,但在翻译后修饰、生物学活性等方面可能存在不同,这些变化不是否定该产品成为爱必妥Ò生物类似药的关键因素,需进一步分析这些变化是否会对药代动力学(PK)/药效动力学(PD)、疗效、安全性和免疫原性产生影响。如前期研究不符合生物类似物的要求,则按照新药研发, 需进行完整的临床前研究和剂量探索研究,不能完全依据原研药的用法用量进行临床研究。如前期研究符合生物类似药的要求,则按照以下要求进行临床研究。三、西妥昔单抗临床试验设计要点生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的,进行科学合理的研究设计。临床研究中应采用与国内进口相同来源的原研药作为对照。如果选择其他来源的原研产品,应提供与国内进口西妥昔单抗原研药的可比性证据。

(一)药代动力学比对研究

试验设计:基于西妥昔单抗半衰期较长,平均消除半衰期为 70-100 小时,且具有免疫原性等特征,建议采用单次给药的随机、双盲、平行对照的试验设计评价其 PK 特征的相似性。

研究人群:健康受试者是评价候选药与原研药药代动力学差异的敏感人群。西妥昔单抗单次给药 PK 比对研究仅选择健康男性受试者是可行的,应保障受试者安全。

剂量及给药途径:原则上,不要求对每种治疗剂量均进行 PK 比对研究,应选择能检测出生物类似药与原研药的 PK 潜在差异的最敏感的剂量。通常选择最低治疗剂量进行单次给药 PK 比对研究是较为合理的试验设计。

作为单药治疗或与伴随化疗或放疗(RT)联用给予的西妥昔单抗表现非线性 PK , 在剂量从 20 mg/m2 增加到400mg/m2 时,AUC 增加幅度大于剂量成比例增加的幅度。在剂量从 20 mg/m2 增加到 200mg/m2 时,西妥昔单抗清除率从 0.08 L/h/m2 降到 0.02 L/h/m2,当剂量>200mg/m2 时,清除率达到平台期。建议结合安全性问题等综合考虑给药剂量, 可采用低于 250 mg/m2 剂量开展单次给药 PK 比对研究,静脉滴注 120 分钟。保持尽可能一致的输注速度或输注时间, 将有利于敏感评价候选药和原研药的 PK 差异。

采样点设计:PK 采样点设计以能够准确反映候选药和原研药整体 PK 特征为原则。建议采集到给药后足够长时间的样品,应包括末端消除相。通常 AUC0-t/AUC0-∞比值≥80% 是可以接受的,如果 AUC0-t/AUC0-∞比值<80%的受试者比例>20%,则需充分评估试验结论的可靠性。

终点指标与界值:建议提供全面 PK 参数包括但不限于AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-t/AUC0-∞比值、Cmax、tmax、CL、Vd 和t1/2 等。PK 比对研究主要终点指标的选择是等效性评价的关键要素。推荐 AUC0-∞作为主要研究终点指标,等效性界值预设为 80%-125%。Cmax、tmax、CL、Vd 和 t1/2 作为次要终点指标进行比较分析,如以率比及置信区间或假设检验结果的方式描述比较结果。

样本量:通常 90%置信区间可接受的等效性判断界值为80%-125%,估算样本量时把握度可以取 80%及以上,同时应结合原研药既往信息及药代参数变异情况综合考虑。

(二)临床有效性比对研究

试验设计:临床比对研究的主要目的是证明生物类似药与原研药临床疗效的相似性,应选择最易检测出药物相关差异的最敏感患者人群和临床终点,同时控制与患者和疾病相关的因素至最小化。采用等效性设计,以进口原研药为参照, 进行随机、双盲、平行对照试验。

研究人群:应基于原研药已获得临床试验数据和获批适应症选择最敏感的均质患者人群。疾病严重程度和既往治疗线数不同的患者,预期对研究药物产生的应答也不同,会增加研究的变异度。

爱必妥Ò在全球范围内获批的适应症有转移性结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌,目前在中国均已获得批准,可以选择在已经获批的适应症人群中开展研究。考虑到头颈部鳞状细胞癌患者数量相对较少,同时西妥昔单抗在转移性结直肠癌中应用广泛,已开展了多项与化疗联合的随机对照研究(国外有CRYSTAL 研究和OPUS 研究,国内有 TAILOR 研究), 可获得参考的疗效数据相对较多,因此,建议在转移性结直肠癌患者中进行西妥昔单抗生物类似药临床比对研究,具体为:与 FOLFOX 或 FOLFIRI 方案联合用于一线治疗 RAS 基因野生型的转移性结直肠癌患者,这也是目前国内在研产品均采用的研究人群。

国 内 外 指 南 均 推 荐 抗 EGFR 靶 向 药 在 一 线KRAS/NRAS/BRAF 野生型的转移性结直肠癌治疗中结肠癌的使用仅限于原发病灶位于左侧结肠者。在右半结肠,抗 EGFR 靶向药物的疗效明显减少甚至不能使患者获益。故选择原发肿瘤部位为左半结肠和直肠的 KRAS/NRAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌一线患者作为西妥昔单抗生物类似药临床比对研究的人群也是可以考虑的。

给药方案/剂量:建议按原研药境内说明书中批准的给药

方案和剂量给药,即:初始剂量按体表面积为 400 mg/m2,之

后每周给药剂量按体表面积为 250 mg/m2。首次给药应缓慢,

静脉滴注速度不得超过 5 mg/min,建议滴注时间为 120 分钟,

随后每周给药的滴注时间为 60 分钟,滴注速率不得超过 10 mg/min。

研究终点:主要研究终点的选择应能敏感甄别出候选药

与原研药的临床疗效差异,而肿瘤新药临床试验中常用的疗效终点无进展生存期(Progression Free Survival,PFS)、总生存期(Overall Survival,OS)并不是最敏感的指标。

当前普遍接受以独立影像评估客观缓解率(Objective Response Rate,ORR)为主要终点,国内在研的西妥昔单抗生物类似药在转移性结直肠癌进行Ⅲ期比对的临床试验均采用 ORR 为主要研究终点。转移性结直肠癌一线治疗通常持续直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止,多项随机对照临床试验观察到缓解出现的中位时间为 16 周左右,因此建议采用第 16 周作为独立影像评估 ORR 评估的主要时间点。建议同时收集疾病控制率(Disease control rate,DCR)、缓解持续时间(Duration of Response,DOR)、PFS 和 OS 等次要终点指标数据以进一步支持。

等效性界值和样本量:生物类似药临床疗效比较研究中,需要合理选择比值(Risk Ratio,RR)或差值(Risk Difference, RD)作为主要终点指标的效应量。等效性界值一般基于原研 产品疗效的置信区间进行估算,并结合临床意义进行确定。原研产品的疗效通常依据于原研产品与标准治疗(或安慰剂) 随机对照优效性研究的 Meta 分析结果得出。纳入 Meta 分析 文献的选择、分析结果的利用等需要综合考虑目标适应症国 内外临床实践、种族差异、样本量可行性等因素。目前推荐 利用 RR 计算设定西妥昔单抗临床有效性比对试验的等效性界值。

西妥昔单抗联合的化疗方案包括 FOLFOX 方案和FOLFIRI 方案,两种化疗方案疗效相似,可以互换。基于此, 汇总西妥昔单抗联合FOLFOX 或FOLFIRI 一线治疗RAS 野生型转移性结直肠癌人群的有效性数据,纳入 CRYSTAL 研究、TAILOR 研究和 OPUS 研究数据进行 Meta 分析。CRYSTAL 研究、TAILOR 研究和OPUS 研究的 RAS 野生型人群中,西妥昔单抗+化疗 vs 化疗的 ORR 分别为 66.3% vs 38.6%、61.1% vs 39.5% 、57.9% vs 28.6%,对三项研究数据进行 Meta 分析,结果显示:西妥昔单抗+化疗 vs 化疗的 RR(95%CI)为 1.6585(1.4410,1.9089),试验组和对照组的ORR 合并率分别为 63.03%和 37.99%。采用 RR 指标确定等效性界值,至少达到原研药相对标准治疗疗效的 50%的原则, 保留疗效 95%置信区间下限的 50%时,等效区间为[0.83, 1.20]。如果前期 PK 比对研究数据表明生物类似药与原研药具有一致性,那么采用实际 RR 的 90%以上置信区间进行等效性判断是可以接受的,把握度一般设置在 80%以上,基于上述参数合理估算样本量。如按全球开发策略,则需要考虑 满足不同监管部门的要求。

如果选择 原发肿瘤部位为左半结肠和直肠的KRAS/NRAS/BRAF 野生型转移性结直肠癌一线患者作为西妥昔单抗生物类似药临床比对研究的人群,按照同样的等效性界值确定原则,建议等效区间设置为[0.84,1.19]。

(三)其他需要重点关注的问题

1. 安全性和免疫原性研究

免疫原性研究应贯穿在生物大分子药物整个研发过程中。免疫原性主要通过检测抗药抗体(anti-drugs antibodies,ADA)和中和抗体(Nab)的发生率来评价。

免疫原性试验结果与检测方法的敏感性、特异性及药物耐受性高度相关,并且可能受以下几种因素的影响:血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。通常,临床免疫原性考察研究(包括 ADA 和 Nab)与临床有效性比对研究在同一项临床试验中进行。推荐所有受试者均应进行免疫原性的考察,采样时间点设置应至少包括首次给药前、第 4 周和/或第 12 周、末次给药后一个月,建议对出现异常情况的受试者根据需要适时增加检测点,进而证实候选药在抗体阳性率、抗体滴度、抗体出现时间和中和抗体发生率等方面不高于原研药。同时,所涉及研究应证明生物类似药与原研药在免疫原性方面应不具有临床意义的差别。

西妥昔单抗原研产品的免疫原性较低,参考原研产品的说明书:“单克隆嵌合抗体进入人体内引发抗原抗体反应,从而产生人抗嵌合抗体(HACA)。但目前有关 HACA 产生过程的数据有限。在所有已进行的目标适应症的研究中,3.4% 的患者检测到了 HACA 的滴度,其发生率为 0%-9.6%。到目前为止,尚无 HACA 中和西妥昔单抗的结论性数据。HACA 的产生与超敏反应或其它不良反应的发生无关”,建议对西妥昔单抗生物类似药免疫原性的考察至少持续 1 年。候选药的临床研究过程相对简化、观察时间较短,产品的免疫原性并不一定在有限的研究过程中被充分检测到,因此,建议申办方制定详细的上市后免疫原性评价的计划,包括建议的观察时限、需收集的检测指标等。

安全性考察在药代和有效性比对试验研究中均应进行考察,对不良反应发生的类型、严重性和频率等进行比较, 尤其是特定的重点关注的不良反应。建议提供足够长观察周期的安全性信息,以充分暴露潜在的风险。

2. 患者药代动力学研究

通常,在进行患者临床比对研究时应同步开展多次给药PK 研究,进而评估候选药与原研药在患者中的 PK 相似性趋势。PK 采样点设置以能够较清晰地反映两者整体 PK 特征为原则。推荐患者多次给药的药代动力学研究在吸收到达稳态时进行采样,比较候选药和原研药之间药物暴露量(Cmin,ss) 的相似性。

(四)适应症外推

适应症外推是指在生物类似药研发中批准一个没有与原研药进行直接临床比对研究的适应症。如果在原研药已批准适应症某一个人群中完成了生物类似药的系统比对研究, 那么候选药就有可能基于已有的数据和信息寻求原研药已批准其他相同作用机制适应症的获批。适应症外推的前提是生物类似药与原研药的生物相似性已经被证实。适应症外推主要基于生物类似药比对研究所有可获得的数据和信息、原研药其他批准适应症临床研究在安全性和疗效方面的重要发现和对原研药每个适应症作用机制科学认知的综合考虑。申报单位必须提供充分的科学证据以支持适应症外推的申请。


四、小结


西妥昔单抗生物类似药临床相似性研究应遵循生物类似药临床相似性评价的一般原则,即应当在有合理科学依据的前提下尽可能的简化,以能证实候选药与原研药相似性为目标,同时兼顾该品种的特性,进行有针对性的临床比对研究设计。鼓励研发企业与管理部门进行沟通,探索更加简便高效的研究设计方法。



《长效重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少性发热临床试验设计指导原则(试行)》



一、前言


近年来,随着肿瘤基础、转化和临床研究的发展深入, 肿瘤治疗的方式及药物的选择更加个体化,新的靶向药物和免疫治疗药物不断涌现,但是以细胞毒药物为基础的化学治疗(简称化疗)仍然是肿瘤治疗的基石。中性粒细胞(Absolute neutrophil count,ANC)减少症是化疗引起的骨髓抑制相关血液学毒性,其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关。

重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte- colony stimulating factor,rhG-CSF)作为防治肿瘤放化疗引起的 ANC 减少症的有效药物已经上市多年。rhG-CSF 通过刺激骨髓造血干细胞向粒系细胞分化,促进粒细胞增殖、成熟和释放,恢复外周血中性粒细胞数量,主要用于预防非髓源性肿瘤化疗后的 ANC 减少症,其常见不良反应有骨和关节痛、肌肉酸痛、肝肾功能指标异常等。由于rhG-CSF 普通制剂的半衰期较短,在一个化疗周期中患者需要多次注射用药,治疗上多有不便,且可能增加感染风险。

如今,已经能够通过改构 G-CSF 蛋白改进其药代动力学(PK)特征,达到延长半衰期、减少给药次数的目的,即为长效 rhG-CSF,可由每日给药减少为每个化疗周期给药一次,大大地提高了患者用药的依从性。药代动力学的变化可引起体内药效学特征的变化,进而对安全性和有效性产生影响,因此,如何合理地选择长效 rhG-CSF 的给药剂量和频次至关重要——既要确保长效 rhG-CSF 能有效地预防放、化疗所致以中性粒细胞减少性发热(febrile neutropenia,FN)为表现的感染,还要避免药物引起过高的中性粒细胞计数所带来的相关不良反应。目前国内已有多个长效 rhG-CSF 产品获批上市,同时,还有多项同类产品正在研发之中。鉴于研发此类长效rhG-CSF 主要用于成年非髓性恶性肿瘤患者在接受容易引起 FN 的骨髓抑制性化疗时,降低以 FN 为表现的感染发生率适应症,本指导原则旨在提出临床研究指导和建议。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展,本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时,请同时参考药物临床试验质量管理规范(good clinical practice, GCP)、人用药品技术要求国际协调理事会( International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)和其他国内已发布的相关指导原则。


二、背景


ANC减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性。ANC减少的程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关, 严重地影响了化疗药物的相对剂量强度、密度与既定周期, 临床上往往因此降低化疗药物剂量、延迟治疗时间或更改化疗方案,最终难以达到预期的疗效。因此,预防或治疗ANC 减少症是足剂量足疗程化疗或剂量密集化疗的根本保证。

1. 中性粒细胞减少性发热

中性粒细胞减少性发热(FN)是ANC减少症最主要的临床并发症。FN的定义为单次口腔温度≥38.3℃或≥38.0℃持续1 小时以上,同时ANC<0.5ⅹ109/L或ANC<1.0ⅹ109/L但预计在随后的48小时后将下降至<0.5ⅹ109/L。

2. 中性粒细胞减少性发热风险评估

根据发生 FN 的风险,可将化疗方案分为以下三类:

A. 中性粒细胞减少性发热高度风险方案,定义为化疗初治患者的 FN 发生率>20%的化疗方案;

B. 中性粒细胞减少性发热中度风险方案,定义为化疗初治患者的 FN 发生率介于 10-20%之间的化疗方案;

C. 中性粒细胞减少性发热低度风险方案,定义为化疗初治患者的 FN 发生率<10%的化疗方案;

3. 化疗相关中性粒细胞减少症分层管理

对于接受FN高度风险化疗方案治疗的患者,无论其治疗目的是根治肿瘤或者延长生存时间,或是减轻疾病相关症状、改善生存质量,均建议宜预防性使用rhG-CSF。

对于接受FN中度风险化疗方案治疗的患者,除了化疗方案和所治疗的特定的恶性肿瘤以外,还需要考虑患者自身的危险因素,比如年龄>65岁、既往接受过化疗或放疗、治疗前已经存在ANC减少或者存在肿瘤骨髓浸润、存在感染/开放的伤口、近期手术史、一般体力状态差、肾功能异常、肝功能异常(特别是胆红素升高)以及艾滋病毒(HIV)感染等。若患者存在任何一项上述高风险因素时,建议预防性使用rhG-CSF。

对于接受FN低度风险化疗方案治疗的患者,不建议预防性使用rhG-CSF。


三、探索性研究设计的考虑


(一)首次人体临床试验

首次人体临床试验(first in human,FIH)的目的是对长效 rhG-CSF 的安全性耐受性进行探索,同时获得其 PK 和 PD 参数,并对 PK/PD 关系进行分析等。

1. 受试者的选择

通常而言,健康受试者的均一性较高,因此可以选择在健康受试者中开展 FIH 试验。

由于预期新的长效 rhG-CSF 可能带来严重的不良反应, 例如可引发白细胞过度增多(>70×10 9/L),进而具有导致脾肿大、脾自发性破裂的风险,通常选择在非髓性恶性肿瘤患者中开展 FIH 试验。一般情况下可以招募符合(一线)姑息性细胞毒化疗条件的患者。

2. 研究设计

通常需要开展多个剂量的爬坡研究,对长效 rhG-CSF 耐受性进行研究,以探索其安全剂量范围。

当选择健康受试者作为研究对象时,可以采用安慰剂对照、盲态研究设计,在某一剂量水平,接受长效 rhG-CSF 的受试者数应大于接受安慰剂的受试者数。通过安慰剂对照, 有利于更清晰的反映长效 rhG-CSF 的安全性特征。

当选择肿瘤患者作为研究对象时,也可酌情采用单臂、开放性研究设计。

3. 临床药理学研究

3.1 PK/PD 数据分析

在 FIH 试验时,应注意开展临床药理学研究。应获得足够的数据描绘长效 rhG-CSF 基本的 PK 参数(例如 AUC、Cmax、Tmax、Cmin、T1/2 和 CL)以及给药后的药效学(PD) 指标随时间的变化。

通常采用中性粒细胞绝对值变化作为 PD 指标,也可同时对髓系(如 CD34 细胞)和非髓系细胞(如单核细胞、淋巴细胞、血小板和红系细胞)的变化,进行比较研究。

使用 rhG-CSF 后,中性粒细胞绝对值曲线呈双峰形,第1 峰是 rhG-CSF 促进骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放的结果,第 2 峰是 rhG-CSF 刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放所致。一般单次给药后,中性粒细胞的第1 峰达峰时间将决定 rhG-CSF 给药时间与化疗周期的关系(例如,在开始化疗前,或化疗结束后给药);而中性粒细胞在高水平的维持时间以及第 2 峰出现的时间,决定rhG-CSF 给药频次。

应对 PK 与 PD 之间的相关性进行评估。强烈建议在同一项研究中全面收集 PK 和 PD 数据,以尽量减少研究间的差异性,并且更好地描述 PK/PD 关系。

需要关注的是,开发长效 rhG-CSF 的主要目的,是通过延长产品的半衰期,实现患者用药频次的降低,提高便利性。目前已有多个长效 rhG-CSF 上市,其给药频次均为每个化疗周期给药 1 次,因此对于每个化疗周期给药频次超过 1 次的长效 rhG-CSF,需要谨慎考虑其立题合理性。

3.2 生物活性测定方法

通常在开展临床药理学研究时,应当有相应的生物活性测定方法进行血药浓度测定。但是对于药代动力学研究,应当建立和使用特异性较高的检测方法(例如 RIA、EIA、ELISA 等)。

(二)概念验证研究

通过概念验证(proof of concept,POC)研究,将进一步对长效 rhG-CSF 的安全性和有效性进行考察,明确其合理的剂量及给药周期,为关键研究设计提供支持。

通过概念验证研究应当回答剂量(剂量强度和密度)和/或给药方案对 ANC 减少的发生时间、发生率、程度和持续时间有何影响的问题。此部分的结果应该得出用于确证性研究的给药方案建议,包括开始治疗的时间及疗程,以及是否由于化疗对骨髓抑制的强度不同,量效关系会有差异等。

1. 研究人群及化疗方案

研究应当在同一瘤种(例如疾病分期相同的相同肿瘤) 的患者中进行。

建议研究中受试者接受相同的化疗方案治疗。如果研究中要纳入接受不同化疗方案治疗的受试者,则应当在随机分组时按照化疗方案的不同予以分层。应该具体说明化疗方案对应的 FN 风险度;不建议在研究中纳入接受不同 FN 风险度化疗方案治疗的受试者。

2. 研究设计

研究的设计应当为双盲、随机、平行分组的量效关系试验,对照组用药宜选择普通制剂 rhG-CSF 和标准剂量。根据FIH 试验中对于 PK/PD 分析,确定概念验证研究中拟探索的长效 rhG-CSF 的剂量和给药频次,通常对选定的 2-3 个剂量的安全有效性进行验证;在此阶段,还可以进一步探索按公斤体重计算剂量和固定剂量的不同给药方式。

如果需要评价 1 个以上的给药途径,应当给出首选的一个给药途径或多个给药途径,并且说明理由。不同的给药途径,都需要对 ANC 减少终点药效学作用进行等效性或不等效数据分析。

3. 评估指标

概念验证研究中,应当测定包括但不限于以下指标:白细胞分类计数、培养证实的感染发生率、FN 的发生率、血常规监测(包括血红蛋白、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数)、实际累积化疗用药剂量占计划累积化疗剂量的百分比、累积 rhG-CSF 剂量、输血次数、CD34+细胞的动员、PK 数据和免疫原性数据等。

ANC 减少是最重要的评估指标,包括 4 级 ANC 减少的发生率、ANC 减少的持续时间(中性粒细胞<0.5ⅹ109/L 和<0.1ⅹ109/L 的天数)、FN 的发生率、中性粒细胞绝对计数恢复的中位时间、中性粒细胞绝对计数的最低点、从骨髓抑制开始到中性粒细胞最低值出现的时间,以及中性粒细胞绝对计数最低值<0.5ⅹ109/L 和<0.1ⅹ109/L 的发生率。

在此阶段,应进一步确定和验证 PK/PD 关系,特别是要明确血药浓度与中性粒细胞水平间的关系。


四、确证性研究设计的考虑


确证性研究的目的,是证明长效 rhG-CSF 在推荐的用法用量下,可以显著降低 FN 的发生率、持续时间和/或严重程度,同时提供充分的安全性数据。

原则上建议在至少两种不同的非髓系恶性肿瘤中(乳腺癌和非小细胞肺癌)分别开展一项确证性临床试验,通过至少两项随机对照研究来确证长效 rhG-CSF 的有效性与安全性。

1. 确证性研究的设计

确证性研究通常应为双盲、随机、对照试验,应采用当前公认的标准治疗作为对照。可以采用优效设计或者非劣效设计。如果采用非劣效设计,应根据所选择的对照药,确定恰当的非劣效界值;并且在方案中应提供非劣效界值的确定依据。

应根据统计假设计算样本量。推荐接受试验药队列与对照药队列的样本量比例为 1:1,如设置 2:1 及以上的样本量分配,应当说明其理由。

在确证性研究中,有时可能需要对一个以上的给药治疗方案进行试验,例如,对按体重给药的方案和固定剂量的给药方案进行探索,此时,应分设队列,分别进行统计假设和计算样本量。

2. 研究人群及化疗方案

为了提高试验组间的可比性,减少研究中的干扰因素, 原则上应选择同一瘤种、处于相同肿瘤疾病分期和既往未曾接受化疗的非髓性恶性肿瘤患者作为研究人群。

选择敏感人群有助于更好地识别药物疗效。鉴于目前临床中对接受FN高度风险化疗方案治疗的患者,国内外临床指南均建议其预防性使用rhG-CSF,因此研究中受试者接受的化疗方案应为FN高度风险化疗方案。对于采用非劣效设计的临床试验,在同一研究中,强烈建议受试者接受相同的化疗方案。对于采用优效设计的临床试验,也建议受试者接受相同的化疗方案;如果确实无法满足所有受试者接受相同的化疗方案的要求,也应以化疗方案的不同作为受试者入组时的分层因素。

3. 研究终点的选择

3.1 主要终点

主要疗效指标应为临床终点。

当rhG-CSF用于接受容易引起FN的骨髓抑制性化疗的非髓性恶性肿瘤患者时,其治疗目的主要是降低以FN为表现的感染,因此临床终点应为FN发生率或感染发生率。4度ANC 减少持续时间与FN发生率的相关性已经得到业界广泛认同, 因此目前可接受的替代终点是化疗第1周期4度ANC减少持续时间。

如果计划采用其他替代终点作为主要研究终点,应提供充分的证据证明该替代终点与FN发生率或感染发生率明确相关。

3.2 次要终点

降低感染是重要的次要终点,可考虑使用以下标准,来评估 ANC 减少引起的感染:ANC 减少期间病原微生物培养阳性或临床诊断的感染。

此外,还建议对以下(包括但不限于)指标进行分析:第一周期 4 度及以上 ANC 减少的发生率,3 度及以上 ANC 减少的发生率/持续时间;后续化疗周期中 3 度/4 度及以上ANC 减少的发生率/持续时间;接受抗生素治疗的患者比例;实际化疗剂量占计划用化疗剂量的百分比;发生化疗减量或推迟的患者比例;化疗推迟的天数等。


五、安全性评价


原则上,用于支持新药上市的安全性暴露量应至少满足300 例受试者。安全性考察在各阶段试验研究中均应进行考察,对不良反应发生的类型、严重程度和频率等进行收集, 并与对照组进行比较。骨痛是 rhG-CSF 治疗中常见的不良反应,在临床试验中应特别关注。

免疫原性研究是生物大分子药物特有且重要的研究项目,应贯穿在整个长效rhG-CSF的研发过程中。免疫原性主要通过检测抗药抗体(ADA)和中和抗体(Nab)的发生率来评价。

免疫原性试验结果与检测方法的敏感性、特异性及药物耐受性高度相关,在FIH临床试验时,即建议探索和建立良好的免疫原性的检测方法。在后续的概念验证和确证性临床试验中,均应对长效rhG-CSF的免疫原性进行研究。建议所有受试者均应进行免疫原性的考察,以了解长效rhG-CSF在抗体阳性率、抗体滴度、抗体出现时间、中和抗体发生率以及中和抗体与PK/PD的相关性等方面的特点,并与对照药进行比较。建议对出现异常情况的患者根据需要适时增加检测点。


六、小结


重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)普通制剂已经上市多年,而近年来 rhG-CSF 长效制剂应运而生,由于其药代方面的特性和优势,可使给药次数明显减少,方便病人, 并能获得不劣于普通制剂的有效性和安全性。本指导原则介绍了rhG-CSF 长效制剂预防化疗后中性粒细胞减少性发热的临床研究设计的考虑要点,旨在强调研究设计在药物有效性及安全性评价中的重要性,以供临床研发中参考。在成人安全性和有效性临床研究的基础上,鼓励开展儿童研究项目。根据相关技术指导原则,进一步探讨使用成人数据外推至儿科患者的可能性。

以上观点为针对研究设计时的重点内容的一般考虑,仅代表监管部门当前的认识,鼓励研发企业与管理部门进行沟通,探索更加简便、高效的研究设计方法。
*声明:本文由入驻药融云的相关人员撰写或转载,观点仅代表作者本人,不代表药融云的立场。
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