关于注册分类6原料药使用第一类溶剂的一点考虑

审评三部吕东

摘要：注册分类6原料药申报比例不断增加，其中部分品种合成中使用了第一类溶剂，由于该类溶剂的对人体和环境的危害性较大，同时考虑到注册分类6原料的合成路线研究已比较全面彻底，应有不含第一类溶剂的其他工艺可供选择，因此建议在该类药物合成中不使用第一类溶剂。如不得已必须使用时，应关注方法的合理性。
关键词：注册分类6 原料药第一类溶剂

原料药的合成中不可避免地要使用有机溶剂，从理论上讲，所有的有机溶剂都有残留的可能。很多有机溶剂对人体和环境都有一定的危害，因此需要对其残留情况进行研究和控制。为此，参考国内外相关技术指导原则，国家食品药品监督管理局于2005年3月18日发布了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》，其中提出了对残留溶剂进行研究的一般性原则。很显然，该指导原则不能够涵盖药物研发的所有情况，作为药物研发者，需要根据不同类别具体药物的特点，结合该指导原则做出进一步的研究。
目前注册分类6药物的申报量逐年增加，而出于对质量、成本等方面的考虑，注册分类6原料药的申报比例也越来越多。通过近一段的审评工作，我们发现有部分原料药合成中使用了第一类有机溶剂，同时所作的溶剂残留研究也不完善，不能对其进行很好的控制，常常需要对第一类溶剂使用的必要性以及方法合理性补充资料。为了使研发者关注这一现象，提高药物研发水平，我们提出以下建议：
第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，而应该避免使用。《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中规定苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷等五种有机溶剂为第一类溶剂。当根据文献或其他相关资料确定合成工艺时，注册申请人应避免选择使用上述第一类溶剂的工艺。通常由于注册分类6药物通常已有较多公开的合成工艺文献，路线应有多种选择，因此以上要求应不难达到。尽管有时使用第一类溶剂的路线在收率、工艺的简便性等方面存在优势，但结合人员保护、环境污染等更广义上的问题考虑，仍应排除采用这些工艺。
如果通过对已有文献调研以及相应试验研究后发现第一类溶剂的使用不可避免，那么首先建议在申报时提供相应试验资料及参考文献加以说明，同时在工艺资料中提供对第一类溶剂的使用和处理情况。其次在质量研究中，由于第一类溶剂的残留量一般要求控制在几个ppm（1,1,1-三氯乙烷除外），属于痕量测定，检查方法的选择对测定结果有着重要的影响。直接进样法中常用的毛细管柱进样体积小；含氯的第一类溶剂对FID检测器响应低，这些都可能使得检测限方法的灵敏度达不到要求。因此在测定第一类溶剂最好采用顶空进样法，或者对含氯的溶剂改用电子捕获检测器（ECD）等等，相关内容可参见其他电子刊物，在此不再赘述。
总之，注册分类6原料药应首选不使用第一类溶剂的工艺路线，当无法避免而不得已使用时，需关注方法的合理性，特别是灵敏度方面的要求。以上为个人在具体审评中的一些考虑，希望引起业内同仁的重视，并就此问题进行探讨交流。

关于注册分类6原料药使用第一类溶剂的一点考虑

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