导语 妇科肿瘤后线治疗挑战和HER2 ADC药物的潜力。 晚期妇科肿瘤患者在经过1~2线治疗后，缺乏有效的治疗手段，属于临床难治性肿瘤。多种妇科肿瘤存在HER2蛋白过表达或基因扩增，但传统抗HER2靶向药物如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等用于妇科肿瘤的疗效有限。近期，新一代ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在三大常见妇科肿瘤中展现出极具前景的抗肿瘤疗效，为这些患者带来新的治疗方案。 第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门国际会议中心圆满召开。本次大会汇聚了国内外知名专家学者，共同探讨肿瘤领域的重要进展和热点话题。值此之际，ADC Academy Online特邀四川大学华西第二医院尹如铁教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾教授、解放军总医院第七医学中心刘爱军教授共同参与“ADC·新浪潮”系列专访，本次访谈由尹如铁教授引导出目前关于“妇科肿瘤的ADC药物与抗HER2治疗”临床关心问题，由三位专家就相关话题分享临床感受与经验，希望能够对后续妇科肿瘤应用抗HER2 ADC药物治疗探索梳理方向。现将重要观点整理如下，以飨读者。 近年来，妇科肿瘤治疗领域发展迅猛，尤其是新型靶向药物的研发为妇科肿瘤的诊疗带来长足进步。卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌作为三大常见妇科恶性肿瘤，早期治愈率较高，但晚期一线治疗失败后，复发人群的治疗是临床难点，当前妇科肿瘤的后线治疗选择主要有哪些？ 在卵巢癌中，含铂化疗是基石，含铂化疗联合PARP抑制剂或贝伐珠单抗维持治疗已经成为一线和铂敏感复发（PSR）人群的标准治疗。患者多线治疗发生铂耐药后缺乏有效的治疗手段，使用非铂化疗的PFS仅3～4个月[1,2]；III期AURELIA研究显示，非铂单药联合贝伐珠单抗的PFS为6.7个月[3]；III期MIRASOL研究中叶酸受体α（FRα）ADC药物Mirvetuximab Soravtansine的PFS仅5.6个月[4]。 宫颈癌的后线治疗更为严峻。一线治疗失败的宫颈癌患者，单药化疗改善有限，ORR约为10%~20%，PFS仅2～4个月，OS只有6～9个月[5-7]。针对一线治疗未接受免疫治疗的患者，帕博利珠单抗和Cemiplimab是二线标准治疗方案，帕博利珠单抗二线治疗的ORR为17.1%，中位PFS为2.1个月，中位OS为14.1个月[8]；Cemiplimab二线治疗的PFS为2.8个月，相比化疗显著延长OS（12.0个月 vs. 8.5个月）[9]。另外，III期InnovaTV 301研究显示，在既往接受过≤2线治疗的宫颈癌患者中，靶向组织因子的ADC药物Tisotumab Vedotin相比化疗改善ORR（17.8% vs 5.2%）、中位PFS（4.2个月 vs 2.9个月）和OS（11.5个月 vs 9.5个月）[10]。总体而言，免疫治疗以及ADC药物在宫颈癌的后线治疗取得了一定成效。 子宫内膜癌的既往一线标准治疗方案为含铂化疗联合紫杉类，近期免疫治疗联合含铂化疗成为一线治疗标准，尤其在错配修复缺陷（dMMR）人群中疗效更为显著。一线治疗失败后根据铂敏感性考虑化疗方案，治疗间期（TFI）≥12个月二线再次接受含铂化疗的PFS约10个月；而TFI＜12个月的PFS仅4个月左右[11]。KEYNOTE-158研究中帕博利珠单抗在经治的MSI-H/dMMR子宫内膜癌的ORR为50%，PFS为13.1个月[12]；基于该研究，FDA批准帕博利珠单抗用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）实体瘤。基于GARNET研究，Dostarlimab获批用于dMMR/MSI-H晚期子宫内膜癌。III期KEYNOTE-775研究证实，帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于含铂化疗经治人群的疗效优于化疗，整体人群的ORR为33.8% vs 14.7%，中位PFS为7.3 vs 3.8个月，中位OS为18.7 vs 11.9个月；对于pMMR人群，两组的ORR为32.4% vs 15.1%，PFS为6.7 vs 3.8个月，OS为18.0 vs 12.2个月[13]。 从手术、放疗、化疗到近年来靶向和免疫治疗的快速发展，卵巢癌、复发性宫颈癌和子宫内膜癌等难治性妇科肿瘤也能取得较长的生存期。这与肿瘤治疗的全流程管理密切相关，同时，新型药物的研究以及靶向、免疫治疗分子检测的创新也为深入理解肿瘤的基因遗传背景提供了极大支持。展望未来，新型药物的研发和应用还有更多潜力尚待深入挖掘。 除上述新研究，HER2靶向治疗在多种实体瘤中也取得了诸多进展。抗HER2治疗能否为妇科肿瘤后线治疗提供一种新的治疗选择？ HER2是一个备受关注的靶点，但传统抗HER2药物在妇科肿瘤的疗效却相对有限。在妇科常见三大瘤种中，这些药物仅对HER2阳性子宫浆液性癌表现出有效性。传统抗HER2药物主要包括单抗和酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在乳腺癌的应用更为广泛。作为HER2阳性乳腺癌标准治疗方案的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，在妇科肿瘤也进行过多项研究探索，但疗效都十分有限，ORR＜10%[14,15]。一项II期临床研究比较了卡铂/紫杉醇化疗联合与不联合曲妥珠单抗对HER2高表达子宫浆液性癌的疗效，HER2高表达定义为IHC3+或IHC2+，且FISH阳性，结果显示，曲妥珠单抗联合卡铂/紫杉醇的PFS（12.9个月 vs 8.0个月）和OS（29.6个月 vs 24.4个月）均显著延长[16]。基于此，国内外指南推荐曲妥珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于HER2高表达的晚期或复发性子宫浆液性癌的治疗。此外，一些篮子试验显示奈拉替尼或T-DM1在HER2异常的妇科肿瘤中有一定疗效，如SUMMIT研究中奈拉替尼对HER2突变的宫颈癌治疗ORR为18.2%[17]。 无论IHC 2+还是IHC 3+，德曲妥珠单抗在妇科肿瘤患者中均展现出高效且持久的肿瘤缓解： 子宫内膜癌：ORR 57.5%，IHC3+人群84.6%，IHC2+人群47.1% 宫颈癌：ORR 50.0%，IHC3+人群75.0%，IHC2+人群40.0% 卵巢癌：ORR 45.0%，IHC3+人群63.6%，IHC2+人群36.8% 无论IHC 2+还是IHC 3+，德曲妥珠单抗在妇科肿瘤患者的PFS为6～11个月，OS为13～26个月： 子宫内膜癌（PFS 11.1个月，OS 26个月） PFS：IHC3+人群尚未达到中位值，IHC2+人群为8.5个月 OS：IHC3+人群为26.0个月，IHC2+人群为16.4个月 宫颈癌（PFS 7个月，OS 13.6个月） PFS：IHC3+人群尚未达到中位值，IHC2+人群为4.8个月 OS：IHC3+人群为尚未达到中位值，IHC2+人群为11.5个月 卵巢癌（PFS 5.9个月，OS 13.2个月） PFS：IHC3+人群为12.5个月，IHC2+人群为4.1个月 OS：IHC3+人群为20.0个月，IHC2+人群为13.0个月 基于这些研究成果，德曲妥珠单抗成为FDA获批的首个泛瘤种抗HER2疗法，获得NCCN指南和中华医学会妇科肿瘤诊治指南推荐。 高教授详细阐述了妇科三大恶性肿瘤中抗HER2治疗的最新进展，以及新一代ADC药物T-DXd所取得的突破性成果。一代更比一代强，长江后浪推前浪，T-DXd的成就印证了我们中国的古语，也见证了妇科肿瘤领域的不断进步和创新。正是这些创新研究以及药物构型的改进，以及对更精确靶点的选择，才使得妇科肿瘤的治疗获得了如此令人期待的成果。对于HER2 ADC，我们确实抱有极高的期望，正如您之前提到的，在2022年T-DXd首次亮相时，其影响力不亚于2018年PARP抑制剂的惊艳登场，都赢得了持久掌声。因此，我们也热切期待后续研究中尚未达到的PFS和OS结果。 基于DESTINY-PanTumor02研究，T-DXd在HER2表达的晚期妇瘤取得突破。有请病理学专家谈一谈HER2高表达（IHC 2+/3+）在妇科肿瘤的发生率。当前临床实践中，妇瘤HER2表达是否进行常规检测，HER2检测的挑战有哪些？ 三位专家为我们展示了三大常见妇科恶性肿瘤中ADC药物的临床与病理研究的最新进展。尽管身处不同的工作岗位，但我们共同追求着同一个目标：提升妇科肿瘤患者的生存率和生活质量。未来期望在新药物研究、创新治疗方法以及检测技术方面能够贡献我们的力量。 总体而言，HER2在妇科肿瘤中也存在一定比例的高表达，针对HER2的靶向药物在妇科肿瘤中具有广阔的应用前景。基于DESTINY-PanTumor02研究，T-DXd已经获FDA批准用于治疗不可切除或转移性HER2阳性实体瘤成人患者，也将成为HER2表达子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌的治疗新选择，克服妇科肿瘤后线无药可用的临床难题。同时，也对妇科肿瘤的HER2检测提出了新的要求，期待尽快建立妇科肿瘤HER2评估标准相关指南或共识，从而提高妇科肿瘤HER2表达的规范检测和精准检测，为更多患者带来接受新型药物治疗的机会。 专家介绍 尹如铁 教授 四川大学华西第二医院教授/主任医师 博士生导师 四川省学术技术带头人、省卫健委学术带头人 “天府青城计划”天府名医 中华医学会肿瘤学分会妇科肿瘤专业委员会副主任委员 国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会副主任委员 中国老年学和老年医学学会妇科分会副主任委员 中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会副主任委员 中国初级卫生保健基金会妇科专业委员会副主任委员 中国抗癌协会第一届妇科肿瘤整合康复专业委员会副主任委员 中国优生学协会阴道镜和宫颈病理学分会常委（CSCCP） 中国医学装备协会放射治疗装备技术分会常委 中华预防医学会生殖健康分会妇科肿瘤学组副组长 四川省预防医学会妇科肿瘤预防控制分会主任委员 四川省肿瘤学会副理事长/妇科肿瘤专业委员会主任委员 四川省医师协会肿瘤学分会副理事长 专家介绍 高庆蕾 教授 华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科肿瘤科主任 二级教授，博导，国之名医 国家重点研发计划首席科学家 入选国家“万人计划”创新领军人才 湖北省医学会妇产科分会主任委员 中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会副主任委员 长期从事卵巢癌的精准诊疗和临床转化，在Cell、Lancet Oncol、Nat Genet、Lancet Digit Health、STTT、J Exp Med、Nat Commun 等杂志以第一/通讯作者发表SCI论文100篇,成功转化国家 I 类新药一项。以第一完成人获中华医学科技一等奖和全国妇幼健康自然科学一等奖 专家介绍 刘爱军 教授 解放军总医院第七医学中心病理科主任 主任医师 教授，医学博士，研究生导师 从事临床病理学诊断与研究30多年，一直在解放军总医院（医技部、一中心、七中心）病理科工作；曾先后赴香港大学研修、美国USUHS/AFIP从事博士后研究。亚专科方向为妇产病理学。 中华医学会病理学分会女性生殖疾病学组组长、妇产科分会病理学组副组长 中国医师协会妇产科医师分会CCNC副主委 中国研究型医院学会 分子诊断医学专委会常委兼青委会主委、超微与分子病理专委会常委兼妇儿学组副组长 中国妇幼保健协会病理学专委会副主委 全军病理学专委会委员兼青年委员会副主委 全军妇产科学专委会PLASCCP副组长 WHO 女性生殖器官肿瘤分类（第4版&第5版）编委、《Journal of Cancer》、《中华病理学杂志》和《中国妇产科临床杂志》编委、《中国继续医学教育杂志妇科学专业编委会》副主编、《诊断病理学杂志》常务副主编，等 ADC Academy Online ADC Academy Online是聚焦于抗体偶联药物的学术交流平台。平台紧跟相关领域的最新进展，致力于促进相关专业人士的科学交流和继续医学教育。
2026-03-09
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