Nature子刊：抑制Ca2+通道，调节脑部血流，可能有助于延缓AD的进展，改善患者的认知功能 | 前沿聚焦

实验数据显示，内皮素-1 (ET-1) 这类Gq蛋白偶联受体激动剂能够通过释放肌浆网中的钙离子，增加血管周细胞的钙离子浓度，并导致血管收缩。使用尼莫地平阻断CaVs或使用10bm阻断TMEM16A可以显著减轻这种钙离子浓度的上升和血管周细胞的收缩。通过双光子成像技术对NG2-Cre^ERT2-GCaMP5g小鼠的大脑皮层切片进行观察，我们发现ET-1增加了血管周细胞的钙离子浓度，并在血管周细胞体处引起毛细血管收缩。此外，尼莫地平预处理能够减少ET-1引起的平滑肌细胞钙离子浓度上升，这与CaV1.2和TMEM16A在血管壁细胞中的高表达一致。研究模型展示了TMEM16A和CaVs如何控制血管周细胞的张力，这为开发针对AD早期阶段的治疗策略提供了新的见解。

通过在活体内使用激光多普勒流量测量和双光子成像技术，我们观察到，向野生型小鼠注入BBB可透过的CaV阻断剂尼莫地平后，CBF显著且持久地增加了28%。这种增加与血管直径的增加一致，包括皮质动脉、穿透动脉和1至3级分支顺序的毛细血管。尼莫地平引起的毛细血管扩张在血管周细胞体附近最为显著，并随着距离的增加而减少，表明血管周细胞介导了尼莫地平引起的毛细血管扩张。此外，我们同时测量了CBF和血压 (BP)，发现尼莫地平初始时会导致平均血压下降，但随着自动调节机制的恢复，CBF上升至尼莫地平处理前水平的25%以上，表明尼莫地平引起的局部血管阻力下降大于其对全身血压的降低效应。实验还证实了尼莫地平引起的血管壁细胞内钙离子浓度下降先于CBF的增加，并与血管舒张有关。因此，研究结果表明，CaVs在SMCs和1至3级分支顺序的血管周细胞中赋予了肌源性张力，这为理解CaVs在体内调控血管张力的作用提供了直接证据。

在AD小鼠模型中，血管周细胞诱导的毛细血管腔狭窄会导致血流在血管周细胞体附近停滞，特别是在毛细血管的静脉端。通过活体双光子成像技术，研究人员观察到AD小鼠的毛细血管阻塞百分比从WT小鼠的0.47%增加到5.2%。这些阻塞主要发生在远离动脉端的毛细血管分支，即毛细血管的静脉端，这里的毛细血管直径最小，在AD中进一步减小。研究人员还发现，循环中的单核细胞和中性粒细胞被招募到AD大脑中，并在毛细血管中引起阻塞。这些细胞比红细胞伸展性差且体积较大，导致它们在毛细血管中推动血管壁，可能增强了它们与内皮细胞上的ICAM-1和VCAM-1粘附分子的相互作用。使用尼莫地平处理后，AD小鼠的毛细血管灌注大部分恢复，停滞的白细胞和红细胞数量减少到低于WT小鼠的水平。

这些发现表明，尼莫地平通过多种方式增加AD小鼠的CBF：一是逆转毛细血管直径的减少，从而维持较低的血液粘度；二是减少随后由白细胞和红细胞引起的毛细血管阻塞。这些结果揭示了尼莫地平可能通过改善血管周细胞功能和减轻炎症反应来提高AD小鼠的CBF，为AD的潜在治疗提供了新的见解。