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新药研发成功率低,已上市药物治疗效果不佳,阿尔茨海默病的难题谁能解决?

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药融云

文 | 小不懂
封面 | Pixabay

今年的9月21日是中国的传统佳节中秋节,也是第27个世界阿尔茨海默病日。每年的9月也是为世界阿尔茨海默病月,由爱丁堡国际阿尔茨海默病协会(ADI)于2012年9月启动,决定引入整整一个月的时间,使全世界的国家和地方阿尔茨海默病协会能够在更长的时间内扩展宣传。

 图片来源:https://www.adc.org.cn/index.php/article/521.html

今年的“世界阿尔茨海默病月”活动的主题:Know Dementia,Know Alzheimer’s(知彼知已,早诊早智),强调知识的力量,号召通过宣传,启发大家认识到失智症的预警信号和及时诊断的重要性,以帮助人们在寻求有关信息、建议和支持以及潜在的诊断时,能够更好地去准备、计划和适应。


阿尔茨海默病:我国未来患病数将超3千万



阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD),更广为人知的说法是老年痴呆,是一种以记忆功能和认知功能进行性退化为特征的临床综合征,多发于老年期。阿尔茨海默病症主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状,严重影响社交、职业与生活功能,阿尔茨海默病晚期患者几乎要完全依赖他人照顾。
 
图片来源:网络,侵权必删

据有关报告显示,我国目前约有1000万阿尔茨海默病患者,居世界首位,而由于我国已经进入人口老龄化快速发展阶段,因此我国也是全球新发病例增速最快的国家之一。

有学者预测,如果没有相应的有效预防措施,我国阿尔茨海默病患病人数在未来30年将大幅增长,至2050年我国阿尔兹海默症患者人数或将达到3003万。

而阿尔兹海默病治疗药物的研发从未停下脚步,至今也有数款产品获批上市,但均因安全性或有效性而引发争议。


AD新药研发,争议与希望同在



阿尔茨海默病最初于100多年前,由德国精神科医生Alois Alzheimer发现,但当时没有引起关注,1910年,克雷佩林在第8版《精神病学》中将奥古斯特所患疾病命名为“阿尔茨海默病”,阿尔茨海默因此为世人所知。时至今日,阿尔茨海默病的发病机制还是处于尚未明了的情况,目前相对公认的假说包括淀粉样蛋白级联假说和Tau蛋白假说。

由于阿尔茨海默病的发病机制还没有研究透彻,药物的研发绝大多数折戟尘沙,新药研发成功率微乎其微。

全球已上市阿尔兹海默症药品
数据来源:药融云数据库

目前FDA仅批准6款药物对症治疗,2019年11月2日,中国药监局批准了阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊有条件上市。遗憾的是,这些药物均无法治愈阿尔茨海默病,只能轻微改善其症状,不能减轻AD的病理变化,也不能逆转或减缓疾病进程。

美国上市的6款药物在治疗阿尔茨海默病过程中,均有不小的副作用,他克林由于其肝毒性会造成急性肝损伤而退市,今年6月7日Aducanumab的获批更是引起了轩然大波,争议不断。国产新药甘露特钠胶囊副作用较小,由于比Aducanumab更早上市,且治疗效果也是同样受到诸多质疑,所以有业内人士戏称Aducanumab为美版971。


关于甘露特钠胶囊(GV-971)



2019年11月2日,国家药监局有条件批准甘露特钠胶囊(GV-971)治疗轻中度阿尔兹海默病(AD),改善患者认知功能。GV-971来至于1997年中国海洋大学管华诗院士团队研究的褐藻寡糖1号片段聚甘露糖醛酸,代号971。

 
三期临床结果显示,GV-971对比安慰剂可显著改善AD患者的认知功能障碍,但是24周至36周安慰剂组下降很诡异,而同时GV-971在持续改善认知功能障碍。且相对FDA批准的几种药物,GV-971在临床试验样本量、临床终点设置、临床试验周期、三期临床数以及安慰剂对照等方面存在一定差距,也是引发诸多质疑的原因。

 
2020年4月,GV-971获得了FDA的批准,允许其在美国直接开展临床III期临床试验,期待该药在国际上的表现。


关于Aducanumab



2021年6月7日,美国FDA宣布Aducanumab(商品名为Aduhelm)获得加速/附条件批准上市,用于治疗阿尔茨海默病患者/阿尔茨海默病人群中特定患者(Alzheimer disease,AD)。这是FDA自2003年以来,首次批准治疗AD的新疗法,也是首款FDA批准的靶向AD潜在疾病机理的新疗法。

FDA的这一批准是基于加速批准通道。这一通道被用于批准治疗严重或危及生命的疾病的创新疗法。FDA发布的声明指出,Aduhelm的加速批准是基于它对替代终点的影响,在3期临床试验中它一致地降低患者大脑中淀粉样蛋白斑块(amyloid plaque)的水平。

渤健的Aduhelm在两项3期临床试验中以剂量和时间依赖性方式降低患者大脑中的淀粉样斑块水平
 图片来源:渤健官网

然而在该药获批之前,美国FDA咨询委员会、一个独立智囊团和几位著名专家,包括一些参与 aducanumab 临床试验的阿尔茨海默病医生表示,这些证据引发了对该药物是否有效的重大怀疑。 他们还表示,即使它可以减缓某些患者的认知能力下降,但证据表明的益处微乎其微,不会超过该药物在试验中引起的大脑肿胀或出血的风险。FDA 的独立顾问小组以压倒性多数投票反对该药物,称临床试验数据没有提供其有效性的有力证据。

尽管反对声非常强烈,美国FDA决定通过一项名为加速批准的计划批准该药物,该计划旨在“为患有严重疾病的患者提供更早获得潜在有价值的疗法的机会,这些患者的需求未得到满足,并且有期望尽管该益处存在一些剩余的不确定性,但临床益处仍然存在。”
 
渤健宣布,aducanumab 的定价为每年 56000 美元,或每次输注 4312 美元,高额定价、不确定的疗效、明显的副作用使其各种争议至今都没有消失。


—结语—



阿尔茨海默病给相关的家庭带来了无数的痛苦,记忆会消失,但爱不会。希望大家能够充分理解该疾病,能够给这一患病群体足够的关心和理解。同时也给众多布局阿尔茨海默病新药研发的药企点赞,在超高的研发失败率面前,仍有很多医药研发者负重前行。虽然目前获批的新药存在一些争议,但它们同样也是具有重要意义的进步,相信治愈阿尔茨海默病的那天终会到来。



参考资料:
[1]王英全,梁景宏,贾瑞霞,徐勇.2020-2050年中国阿尔茨海默病患病情况预测研究[J].阿尔茨海默病及相关病,2019,2(01):289-298.



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