注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。
“It was the best of times, it was the worst of times......”《双城记》里的开篇名句或许可以形容这几年的生命科学行业。2019年底，COVID-19突然的肆虐使工业界遭受重创，许多人经历了一生当中最糟糕的时期，在全球范围内疫情的影响仍然在持续；但对整个生命科学行业来说，或许迎来了最好的时代，生物制药企业争先恐后地开发针对SARS-CoV-2的诊断试剂、COVID-19治疗药物以及预防性疫苗，生物技术、疾病诊断、药物递送、新药研发等领域高速发展，并带火了一项关键的技术——mRNA技术，该技术首次应用便一战成名，MIT Technology Review杂志将其评为2021年“十大突破性技术”之一。
mRNA：DNA与蛋白质的“中间人”
1961年，在DNA双螺旋结构发现的8年之后，Brenner等人发现DNA和蛋白质之间原来还有“中间人”，即mRNA（信使RNA）。mRNA是一种单链RNA分子，由DNA的一条链作为模板转录而来，携带遗传信息以指导蛋白质合成，是中心法则中的一种中间遗传物质。1990年，JonA.Wolff等人将mRNA直接注射到小鼠的骨骼肌中，观察到mRNA一进入细胞质就立刻被翻译，表达出相应的编码蛋白，这就是mRNA疗法的雏形。但当时技术水平有限，在mRNA稳定性、药物递送、安全性等方面存在瓶颈，限制了该技术的应用。而进入21世纪，随着mRNA合成、修饰技术和递送技术的革新，mRNA疗法现已成为热门的基础学科和应用研究方向，针对肿瘤疫苗、传染病疫苗、蛋白质替代治疗和细胞治疗等领域的研究也正如火如荼地推进中。
图源：National Human Genome Research Institute
COVID-19疫情全球爆发，疫苗的开发备受瞩目，而与传统的疫苗相比，mRNA疫苗已显示出其特定的优势：
- 从理论上来看，mRNA可以满足编码和表达各种蛋白质的所有遗传信息需求，更方便。mRNA很容易通过体外转录（IVT）过程合成，这个过程相对廉价，并且可以快速应用于各种疗法。大多数mRNA疫苗的生产和纯化过程都非常相似，易于标准化，可以节约时间和经济成本，这也是辉瑞和BioNTech以及Moderna的新冠疫苗能快速开发出来的重要原因之一；
- mRNA具有自我调节特性，可通过肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-α(IFN-α) 和免疫细胞分泌的其他细胞因子激活强而持久的适应性免疫反应，而基于多肽和蛋白质的疫苗需要额外的佐剂来实现类似的目的，mRNA在体内表达还可以避免蛋白质和病毒来源的污染，通过修饰mRNA序列和递送系统，可以有效调控mRNA的表达活性和体内半衰期；
- 与基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以更有效地表达靶蛋白，因为它们在细胞质中即可表达而无需进入细胞核。而由于mRNA序列的化学结构不同于DNA结构，缺乏CpG岛（主要位于基因的启动子[promotor]和外显子区域），因此mRNA整合到宿主DNA基因组中的可能性较低，所诱导的免疫排斥反应较小。此外，mRNA只有短暂的活性，易于通过生理代谢途径被完全分解，不会影响宿主体内稳态。
CleanCap：mRNA下一代加帽技术
在mRNA的体外合成与修饰过程中，5' Cap结构与mRNA的稳定性密切相关，由于加帽后mRNA的5'端没有游离的末端磷酸基团，所以对碱性磷酸酶很稳定；而且Cap可通过与真核翻译起始复合物eIF4F结合，从而影响mRNA翻译效率，因此，5' Cap修饰对mRNA特性的改善至关重要。
图源：BioNTech
用Cap类似物进行5'端加帽是mRNA体外转录最常见的加帽方法，传统的加帽方法分为两种，一种是在mRNA转录后通过酶促反应加帽，但是这种方法存在缺点，如酶的成本高，需要对mRNA进行额外的加工以去除加帽反应的酶和副产物，这通常会导致mRNA质量变差且容易被降解；另一种方法为共转录加帽法，将Cap类似物直接添加到转录过程中，将转录和加帽简化为一个过程，这缩短了工作流程但通常会导致产率降低。
2018年，有研究团队开发出了一种名为“CleanCap”的共转录加帽法，该方法利用初始的加帽三聚体产生天然的5' Cap结构，并将加帽效率提高到近90-99%，从而将激活先天免疫系统的风险降至最低，为传统加帽方法低效率（mCAP / ARCA）或高酶成本的问题提供了解决方案，被称为下一代加帽技术。目前，该技术由美股生命科学公司Maravai LifeSciences所掌握。
图源：Maravai LifeSciences招股书
关于Maravai LifeSciences
Maravai LifeSciences（Nasdaq: MRVI）创立于2014年，总部位于美国加州圣地亚哥地区，全职雇员约500人。作为一家CDMO公司，Maravai LifeSciences通过其专有的技术组合，支持药物疗法、诊断和新型疫苗的开发，助力人类疾病的研究。公司致力于为科研人员和生物技术创新者提供生命科学试剂和服务，专注于业内增长最快的终端市场，目前主要聚焦于细胞与基因疗法、疫苗、生物药技术以及制造领域。
“Maravai”一词来源于意大利北部地区，意为“奇迹”（miracle），Maravai LifeSciences希望通过自身专有的产品组合，助力开启“基因组学的奇迹”以及“生物治疗的奇迹”。
主要业务
Maravai在为许多世界领先的生物制药、疫苗、诊断以及细胞及基因治疗公司提供核酸生产，生物制品安全性检测产品和服务方面处于全球领先地位。目前，Maravai在全球拥有5000多家客户，包括根据行业顾问按研发支出排名前20位的全球生物制药公司、许多其他新兴的生物制药和生命科学研究公司，以及领先的学术研究机构和体外诊断公司。
公司的产品涉及生物制药开发的各个关键阶段，包括用于分子诊断、核酸疫苗与药物所需的高度修饰、复杂的核酸；公司专有的新型mRNA技术，前文所提到的CleanCap®，用于帮助疫苗以及RNA疗法的开发；在生物药开发和商业制造的过程中提供检测杂质的关键分析方法，以及其他科研用产品。
核酸生产：
Maravai是高度修饰的复杂核酸以及相关产品的全球供应商，其核酸生产业务的核心产品包括mRNA、长链和短链寡核苷酸、质粒DNA、以及专有的CleanCap®加帽技术和寡核苷酸构建模块，提供从研究级到GMP级组件的关键材料。目前以公司旗下的TriLink BioTechnologies和Glen Research品牌销售核酸产品。该部分业务收入占2020全年公司总收入的73%。
公司核酸业务部门受到生物药（包括许多细胞和基因疗法）以及mRNA疫苗的快速增长的推动，根据世卫组织统计，截至2021年3月9日，全球约有263个COVID-19疫苗开发项目正在进行中，有34个是mRNA疫苗，其中有5个项目使用了Maravai旗下子公司TriLink BioTechnologies专有的CleanCap®共转录加帽技术，包括BioNTech与辉瑞合作开发的两个项目、BioNTech与复星医药合作的另一个商业化项目、以及一项由伦敦帝国理工学院领导的 I/II期临床项目和一项由CureVac领导的III期项目。预期该技术在COVID-19疫苗开发领域的需求增长趋势仍然强劲。
同时，Maravai进一步为细胞和基因疗法的临床前研究以及临床阶段的开发提供RNA和mRNA产品。mRNA分子可作为多种疗法的原料药（API），如酶替代疗法、基因编辑疗法和疫苗，公司既可以提供研究级材料，也可提供GMP级早期临床试验的条件。除了上述COVID-19疫苗项目，这部分产品被40多个正在开发中的 CRISPR/Cas-9、CAR-T、碱基编辑、疫苗和酶替代疗法的治疗项目所采用，其中超过25个项目使用了CleanCap®技术。截至2021年上半年，全球已有500多家机构在科研或临床前开发工作中使用了CleanCap®技术。
2020年，Maravai及旗下TriLink BioTechnologies公司在圣地亚哥地区进行了扩张，于2020年12月完成了质粒DNA生产套件的制造验证，并于2021年第一季度开始商业化生产。质粒DNA常被用作核酸复制的载体，是mRNA生产不可或缺的一部分，质粒DNA投入生产将有助于确保mRNA生产的质量和及时性。
公司的寡核苷酸产品应用于治疗、体外诊断、高通量测序（NGS）、以及基于CRISPR的基因编辑等。TriLink BioTechnologies大多数的寡核苷酸产品都是经过高度修饰的定制DNA或RNA序列，可用于科研或GMP级开发、生产、临床以及商业化应用。TriLink BioTechnologies还提供核苷三磷酸（NTP），NTP是DNA和RNA的前体，可用于聚合酶链式反应（PCR）、测序反应、mRNA生产等。
此外，Maravai旗下子公司Glen Research提供寡核苷酸构建模块所需试剂，包括特种化学品以及酰胺等。
生物制品安全检测：
Maravai以旗下的Cygnus Technologies品牌提供生物制品安全检测产品和服务，涵盖开发、放大、监管批准过程以及整个商业化过程，尤其是在生物生产过程中检测宿主细胞蛋白(HCP)和工艺相关杂质方面具有优势。产品类别包括HCP ELISA试剂盒、其他生物过程杂质和污染物 ELISA试剂盒、辅助试剂和定制服务。该部分业务收入占2020全年公司总收入的19%。
宿主细胞蛋白(HCP)是使用细胞培养技术产生的一大类工艺相关杂质。当HCP存在于药品中时，即使是低水平的HCP也会引起额外的免疫反应，干扰药物疗效并最终影响药物稳定性，给患者带来潜在的健康风险。HCP是生物制品安全检测的关键质量属性，必须在下游纯化过程中充分去除。
Maravai子公司Cygnus Technologies的HCP ELISA试剂盒用于检测生物生产过程中使用的表达系统的残留蛋白质，综合目录涵盖23个表达平台，提供可重复的高特异性和灵敏度杂质检测，从而保证合规性，其质量声誉得到了业界和全球监管机构的认可，Cygnus Technologies检测方法被用作整个行业的参考方法，并支持商业化生物制品的制造和质量控制。
其他杂质和污染物检测试剂盒包括蛋白A ELISA检测试剂盒、一系列培养物残留 ELISA检测试剂盒、宿主细胞DNA ELISA检测试剂盒等。2020年，Cygnus Technologies推出了MockV™ Minute Virus of Mice (MVM)试剂盒（由2021年3月，Maravai收购生命科学试剂和服务供应商MockV Solutions而得），这是一种新型的专有病毒清除预测工具，其中包括一个非传染性的“模拟病毒颗粒”，模仿活病毒的物理化学特性，这些病毒可能内源性存在于原料药中，或在生物生产过程中引入。该套件使制造商能够轻松、经济地进行病毒清除评估，并在进行活病毒清除研究之前预测内部结果。
此外，公司还提供抗体、抗原、样品稀释剂和其他优化客户流程应用所需的辅助试剂等，以及工艺特异性抗体和ELISA开发、鉴定和维护等定制服务。
蛋白质检测：
（该部分业务已于2021年9月以1.24亿美元出售给私募股权公司Thompson Street Capital Partners）
先前，Maravai以旗下Vector Laboratories品牌销售蛋白质检测产品，该部分业务收入占Maravai LifeSciences公司2020全年总收入的8%。
Vector Laboratories在免疫组织化学、免疫荧光、糖生物学，以及生物标记和检测试剂领域处于市场领先地位，该公司由Jim Whitehead博士于1976年创立，当时公司纯化了第一批凝集素，并迅速成为这类产品的全球领先供应商。1977年，推出了生物素-亲和素系统，并为科研界提供了第一套生物素-亲和素系统试剂，同时也是第一家提供商业化用于免疫荧光染色的抗褪色固定剂的公司。其后，公司发展出ABC技术（Avidin: Biotinylated Enzyme Complex Technology，亲和素-生物素-过氧化物酶复合物技术），并建立了著名的VECTASTAIN®ABC系统，该系统被视为最灵敏、最可靠与最有效的染色系统，并被广泛应用于免疫组织化学、免疫电镜、原位杂交与凝集素化学领域。
2016年4月，Vector Laboratories被Maravai收购，成为旗下子公司。2021年9月7日，私募股权公司Thompson Street Capital Partners（TSCP）宣布以1.24亿美金收购了Maravai的蛋白质检测业务部门Vector Laboratories，这笔新资金使Vector Laboratories能够着手实施收购战略计划，同时加速免疫组织化学、免疫荧光、糖生物学和生物偶联的创新标记和检测技术的商业化。Vector Laboratories与Maravai自此“分手”。
Maravai LifeSciences旗下子公司
TriLink BioTechnologies是Maravai LifeSciences在合成核酸、NTP和mRNA加帽技术领域的领先合同开发和制造组织(CDMO)。TriLink为专注于治疗、疫苗、诊断和领先生物制药公司提供专业知识和独特的mRNA、寡核苷酸和质粒放大生产能力。其专有的CleanCap® mRNA共转录加帽技术通过去除额外的酶促反应步骤简化了mRNA制造过程，与传统的共转录加帽方法相比，提高了加帽效率并提高了产量。TriLink由Rick Hogrefe博士和Terry Beck创立，自1996年成立以来一直是核酸合成和制造领域的先驱。
Glen Research是DNA和RNA寡核苷酸合成、标记和修饰试剂的领先供应商，以其专有 Sterling™系列试剂而闻名，Glen还供应Glen-Pak™和Glen Gel-Pak™系列的寡核苷酸纯化服务。Glen的服务面向研究各种遗传疾病和紊乱的研究人员、开发新基因疗法的企业和机构，以及将Glen Research产品整合到自身产品线中的生物制药公司、诊断和生命科学原始设备制造商（OEM）。Glen由Hugh和Margaret Mackie于1987年创立。
Cygnus Technologies是生物制药行业在宿主细胞蛋白(HCP)和其他与工艺相关的杂质检测和分析服务的供应商。Cygnus现在还提供创新的病毒清除解决方案，MockV™病毒清除试剂盒。Cygnus帮助企业开发治疗性蛋白质、疫苗、抗体、血浆衍生物和基因疗法，以确保生物治疗药物在人体试验、监管批准和商业发布之前的安全性。Cygnus是第一个开发和商业化HCP检测通用试剂盒的行业先驱，其质量声誉得到行业和全球监管机构的认可。Cygnus由Ken Hoffman于1997年创立。
Maravai LifeSciences领导团队
Carl Hull是Maravai LifeSciences的CEO，在生命科学行业具有超过35年的销售、营销和综合管理经验，拥有芝加哥大学的MBA学位和约翰·霍普金斯大学的政治学和国际关系学士学位。在创立Maravai LifeSciences之前，Hull是美国分子生物学检测方法创始公司之一Gen-Probe的CEO，该公司于2012年被美国医疗设备巨头豪洛捷（Hologic）以大约37.2亿美元收购。在Hull的职业生涯早期，他曾在雅培公司、Ventana Medical Systems（现被Roche 收购）、Applied Imaging（现为Danaher的一部分）和Applied Biosystems（现为Thermo Fisher Scientific的一部分）担任销售、营销和管理职位。此外，Hull目前还是领先诊断公司The Binding Site的董事会主席以及Ortho Clinical Diagnostics的董事会成员。
Kevin Herde是Maravai LifeSciences的副总裁兼首席财务官，他在财务、会计和综合管理方面拥有20多年的经验，专注于诊断、生物制药开发与技术。在加入Maravai LifeSciences之前，Herde曾在美国华裔首富陈颂雄旗下Sorrento Therapeutics公司的执行副总裁兼首席财务官，该公司是一家致力于肿瘤免疫治疗的生物制药公司。在此之前，他曾担任Hologic的全球血液筛查副总裁。
Brian Neel自2017年10月起担任Maravai LifeSciences核酸生产业务部门的首席运营官。在此之前，Neel曾是合成生物学公司Codex DNA的运营副总裁。在加入Codex之前，他还曾是分子诊断公司GenMark Diagnostics的运营副总裁。
Ericka Crawford于2017年8月加入Maravai LifeSciences，担任生物制品安全检测业务部门的首席运营官，在质量管理、运营和战略业务规划方面拥有25年的经验。在加入Maravai之前，Crawford曾是雅培诊断的质量总监。此外，她曾在Life Technologies、Oxis International、拜耳制药、Serologicals和医疗器械公司CryoLife担任过管理职务。
财务业绩
2021年3月2日，Maravai LifeSciences Holdings, Inc.公布2020年第四季度以及全年业绩，公司2020年第四季度的收入为9840万美元，2020年全年收入为2.841亿美元，较2019年同期分别增长173.5%和98.5%。公司全年净收入为7881.6万美元，调整后EBITDA为1.692亿美元，而去年同期分别为-520万美元和6200万美元。
- 其中，第四季度核酸生产业务收入为7780万美元，同比增长338.4%，主要是由于市场对其专有的CleanCap®加帽技术的需求急剧增加，主要服务于不断增长的mRNA疫苗和治疗市场，以及市场对高度修饰的RNA产品的需求，尤其是mRNA，以及对分子诊断组件的需求增加。2020全年核酸生产业务收入为2.063亿美元，同比增长184.2%；
- 第四季度生物安全检测业务收入为1410万美元，同比增长 21.8%，主要是由于使用宿主细胞蛋白 (HCP) ELISA试剂盒的生物制品开发项目和客户数量的持续增长。2020全年生物制品安全检测业务收入为5490亿美元，同比增长23.6%；
- 第四季度蛋白质检测业务收入为650万美元，同比减少2.3%，主要原因是COVID-19大流行导致大量实验室科研项目的暂停。2020全年蛋白质检测业务收入为2290万美元，同比减少12.4%。
图源：Maravai LifeSciences财报
2021年8月10日，Maravai LifeSciences Holdings, Inc.公布2021年第二季度以及上半年业绩，公司2021年第二季度收入为2.178亿美元，上半年收入为3.660亿美元，较2020年同期分别增长364.3%和273.9%。公司上半年净收入为2.102亿美元，调整后EBITDA为2.667亿美元，而去年同期分别为2530万美元和4710万美元。
- 第二季度核酸生产业务收入为1.925亿美元，同比增长532.8%。主要增长因素：随着 COVID-19疫苗大规模投入生产，疫苗制造商对其专有的CleanCap®加帽技术的持续强劲需求；随着这项技术被纳入更多的治疗和疫苗项目，市场对mRNA产品的需求不断增加。2021年上半年，核酸生产业务收入为3.165亿美元，同比增长419.5%；
- 第二季度生物安全检测业务收入为1820万美元，同比增长47.3%。由于与COVID-19相关的治疗计划和分析检测需求的增加，客户对这部分产品持续增长的需求推动了这一增长，以及这部分产品广泛支持细胞和基因疗法、生物仿制药和生物制品开发计划的推进，销售业绩增长强劲。2021年上半年，生物安全检测业务收入为3590万美元，同比增长34.5%；
- 第二季度蛋白质检测业务收入为700万美元，同比增长71.1%。主要是由于先前COVID-19大流行导致的大量实验室科研项目暂停，现正在逐步恢复。2021年上半年，蛋白质检测业务收入为1370万美元，同比增长32.6%。（该部分业务已于2021年9月以1.24亿美元出售给私募股权公司Thompson Street Capital Partners。）
图源：Maravai LifeSciences财报
同时，Maravai LifeSciences更新了全年财务指引，2021年全年总收入预计在7.45亿美元至 7.7亿美元，增长162.2%至171.0%；核心产品CleanCap®与COVID-19相关收入预计将在4.9至5.1亿美元；调整后EBITDA预计在5.15亿美元至5.35亿美元；调整后每股收益预计为1.30美元至1.36美元。
简要发展历程
- 2014年3月
- 私募股权公司GTCR筹资约3亿美元，与Carl Hull和曾在摩根财团供职的Eric Tardif联合成立Maravai LifeSciences。
- 2016年4月
- Maravai LifeSciences收购生物标记与检测试剂公司Vector Laboratories。
- 2016年9月
- Maravai LifeSciences收购寡核苷酸和mRNA合成公司TriLink BioTechnologies。
- 2016年10月
- Maravai LifeSciences收购生物制药杂质检测和表征服务提供商Cygnus Technologies。
- 2016年12月
- Maravai LifeSciences收购生物偶联技术公司Solulink。
- 2017年12月
- Maravai LifeSciences收购DNA和RNA合成试剂提供商Glen Research。
- 2020年3月
- Maravai LifeSciences收购生物工艺杂质检测公司MockV Solutions。
- 2020年11月
- Maravai LifeSciences在纳斯达克上市，发行价为每股27美元，实际发行6900万股，募资总额为18.63亿美元。
结 语
近年来，越来越多的生物制药企业选择CDMO服务，以满足研发阶段或商业化阶段的生产外包需求，Maravai正凭借其专有的产品组合以及制造和质量体系从中获益。一些细分市场的快速发展也促成了公司在一些细分领域的高增长率，如mRNA疫苗研发火热，mRNA合成以及CleanCap ®技术给该公司带来爆发式增长，并且COVID-19大流行使mRNA疗法受到越来越多的关注，Maravai的产品正处于mRNA疗法上游供应链，因此预计将长期获益。此外，细胞与基因疗法迅速发展，COVID-19相关检测需求带动分子诊断业务兴起，DNA质粒、寡核苷酸、检测试剂需求加速增长，推动公司从这些领域获得进一步增长。Maravai专注于生命科学领域增速最快的终端市场，通过机会性收购在目标市场拥有强大科学基础的成熟和新兴公司，以获取专有技术，建立差异化业务组合。截至2021年10月20日，其市值约为105亿美元（2020年IPO时约为77亿美元）。
参考资料：
NMPA/CDE；
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露；
https://www.maravai.com/；
Maravai LifeSciences招股书，https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1823239/000119312520301431/d73061d424b4.htm；
https://www.genengnews.com/a-lists/top-10-u-s-biopharma-clusters-8/；
Xu S, Yang K, Li R, Zhang L. mRNA Vaccine Era—Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(18):6582. https://doi.org/10.3390/ijms21186582；
生物科技的下个10年：RNA药物“王者归来”；
Yuhua Weng, Chunhui Li, Tongren Yang,et，al.The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape.Biotechnology Advances.Volume 40, May–June 2020, 107534.https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2020.107534.;
https://vectorlabs.com/press-releases/vector-laboratories-completes-buyout；
https://investors.maravai.com/news-releases/news-release-details/maravai-lifesciences-reports-fourth-quarter-and-full-year-2020；
https://investors.maravai.com/news-releases/news-release-details/maravai-lifesciences-reports-second-quarter-financial-results；
https://www.gtcr.com/gtcr-announces-partnership-with-carl-hull-and-eric-tardif-to-form-maravai-life-sciences/；等等。
<END>
收藏
登录后参与评论