（1）引言
作为一个深耕创新药制剂多年的玩家，经常遇到做仿制药的朋友调侃，创新药的剂型怎么选择，口服制剂一般选择胶囊还是片剂？一般规格怎么确定比较合适？对于这样没有确定答案的问题，笔者通常随意回答，看您的喜好。
事实上，对于创新药的剂型开发问题，实质上与更为顶层的创新药制剂开发策略相关，需要在合适的时机做出合理的决策，但是对于创新药制剂开发的的这个核心问题而言，其实并没有统一的、获得广泛认可路径，不同的新药研发机构往往倾向于采用不同的开发策略，也局限于科学的认知和技术的手段的匮乏，这些开发策略相关的评估因素也往往十分粗浅【1】。就笔者看来，就像药物开发的技术手段不断演进一样，制剂开发的策略也伴随技术的进步、研发经验的积累而不断变化。
（2）新药开发的一般策略
回顾现代药物开发历史，通常认为现代制药工业的发展可以追溯到二十世纪除青霉素的发现、阿司匹林的上市。在漫长的创新药开发历程中，一般可以分为药物发现和药物开发过程。
药物发现过程是通过体外手段发现有临床应用潜力的化合物的过程。药物发现的策略也是在实践中不断演进的。从不断试错，到经验累积，再到基础理论和研究模型的建立，进而再反馈药物的发现过程。即使药物发现的相关理论日趋成熟，但是临床候选化合物的确定仍然伴随大量化合物的试验筛选和失败。早期化合物多从各种生物体中提取，随着合成技术的发展，大量的化合物被合成。这些化合物在体外模型中进行筛选，少数化合物得以进入开发过程，进入临床研究，在临床上逐渐推进验证安全性和有效性。这种从多到少的逐步筛选过程决定了早期大量的资源投入看起来是无效的，当然其根源在于缺乏实质可靠的理论指导。基于这种粗犷的作业方式，一方面利用有限的资源评价更多的化合物，提高获得目标化合物的可能性，高通量技术的发展也使得药物发现过程能够进一步挺高化合物筛选广度。另一方面，在早期大量投入非必须的研究工作极易造成资源浪费，不利于快速获得目标化合物。当然筛选过程是无法穷尽所有分子的，实际上从被选中成为药物的分子来看，其不一定是最好优异的一个，确实是运气最佳的一个。这也使得药物发现的一些后来者，可以在前人的基础上，开发出更有临床应用更有确定性、甚至疗效更为优异的分子。
与发现过程的“散弹法”不同，开发过程更多追求的是精准的确证研究。但这种精准也是相对的，仍然呈现出极高的失败率，因此也是采取逐步验证的方式进行研究，于是便有了分阶段的临床研究，所谓的临床I\II\III期。以临床研究需求为基础，支持临床的相关的研究也呈现出类似的趋势。这种分阶段的临床研究需求，其核心是为了控制药物研发过程中的风险。这种开发策略具体到创新药制剂开发，便是尽可能采用简单的制剂型式快速早期临床，待获得足够的临床证据后逐步优化制剂开发，这种早期开发的制剂甚至可以完全不需要开发过程，比较常见的处方型式包括原料药或原料药与制剂的简单混合，药物溶液，原料药直接填充胶囊等。这种“适用即止”创新药制剂的开发理念在很多关于新药开发的书籍中被广泛认可，究其根本原因，我们无法建立早期评价与后期临床的确切联系，只能减少早期投入这种在早期看得见的资源消耗。但是，随着科学的发展，药物开发的理念必将不断向前。
（3）创新药开发的关键问题
药物研发进展至今，有初入宝山，遍地黄金的辉煌时代，也有高歌突进造就“沙度利安”一样的悲剧挽歌。虽然近些年生物制剂的蓬勃发展，但仍旧难掩制药行业的颓势，烈火烹油般的发展后仿佛迎来了漫长的平稳过渡，是否夕阳余晖却也仍未可知。全球范围内新药获批愈发困难，与之对应的是新药开发的成本越来越高。如何提新药开发产出效率，是所有药物研发企业需要解决的难题。
如何解决创新药产出率过低的问题？一个普遍认同方式就是采用更为集约式的管理方式，其实质在于将更多的研究工作前置，以更小的代价做好“风险控制”。一方面，伴随靶点、生物标记物等概念的发展，早期药物筛选技术得以快速发展，药物发现的准确性大大提高；另一方面是伴随基因筛选技术的更为精准的确定治疗病人。此外，药物开发成功的一个更为重要的因素来自于是否可以商业化，无法获得回报的药物开发必然是失败的，随着药物开发技术的进步，因为科学性而失败的研发项目会越来越少，而因为商业化因素而被抛弃的项目必然逐渐增多。各种影响创新药开发成功的因素被逐渐纳入项目推进的评估模型中，更好地服务于项目的推进。对于创新药开发的集约式管理，一个比较突出的例子是阿斯利康的5R开发框架，其很好地诠释了提供创新药开发成功率的方式【2】。
新药成本开发的不断攀升导致的另外一个问题便是竞争愈发激烈。人类社会的发展让人们愈发注重医疗健康。该领域的巨大发展前景让资本不断涌入。早年的创新药开发的参与者往往只是实力雄厚的大型制药企业，而大量资本的涌入让细分领域下的小型生物医药公司能够有机会参与竞争，成长壮大，甚至成长为一方巨头。医药赛道下逐渐变得拥挤，残酷的竞争让获得汇报变更愈发困难。另一方面，药物发展至今，可以开发的靶点越来越少，开发难度也越来越高。再加之信息全球化的快速提升，一旦某个靶点或者某项新的技术现实出潜力，众多新药企业便竞相加入竞争赛道。近些年的PD-1/L1，ADC药物莫不是如此。在这种激烈竞争下，更早的上市才能获得收益。虽然快速上市并不意味着能够收回投入，但上市过慢，所有投入肯定都变成了沉没成本。另外一方面，随着技术的进步，药物的更新换代也越来越快，对于验证性靶点，合理的化合物改构能够实现更好的药物，而这些在巨人肩膀上的药物，快速上市反而成了更为迫切的需求。就如今的新药开发而言，就笔者看来，对开发效率的要求已经提高了前所未有的高度。实质上，更为快速的上市始终是创新药开发最为核心的诉求之一。
（4）创新药制剂开发的问题
创新药开发的产出问题，已经倒逼其开发的各个环节不断升级。显然，对于创新药制剂开发而言，这种“适用即止”的开发策略显然难以匹配这种快速推进的药物研发需求，不再是优选的开发策略。
这种非系统性的“适用即止”的开发策略必然潜藏制剂开发的风险。不同临床阶段、临床制剂和上市制剂的存在的差距必然带来不确定性，这期间的风险控制和桥接研究，仍然需要耗费大量的资源，特别是时间。举一个较为极端的例子，如果关键临床的制剂与上市制剂之间存在重大变更，生物等效性研究往往是必然需求，这期间的资源花费可能不算大，但极有可能造成药物上市的延误。仅仅是轻描淡写的“生物等效性研究”几个字，背后是众多部门的协助和各种不可控因素。此外，药物发现发展到今天，适合作为药物的“简单”化合物越来越越少，各种复杂分子不但涌现，例如分子量大、溶解性质差等，这给制剂带来了挑战。在很多时候，简单的制剂型式已经无法满足创新药制剂开发需求，往往需要借助复杂制剂技术，这些结构复杂、理化性质较差的化合物才能推进临床。采用复杂制剂技术进行创新药的开发，无疑进一步加大了后期开发难度，很多复杂制剂的制剂因素的变化引发的临床变化很难预测。制剂变化的临床桥接变得更为困难，如果临床桥接难以实现，临床试验的成本和周期必然被无限延长。
此外，随着药物研发技术的不断发展，科学家从分子结构基础实现药物的临床疗效可能不再是项目推荐的决定性因素。临床的快速推进，差异化的临床优势（包括病人顺应性）才是创新药商业化成功的关键，而合理的创新药制剂开发是这一类项目开发的重中之重。
幸运地是，制剂相关科技的发展让我们得以“以小见大”，从初始化合物的性质窥看到上市药物基本要求。在药物开发早期通过对某些关键因素的研究和考虑，便能够确定合适的创新药制剂开发方向和目标，减小甚至规避制剂开发过程中的风险，在药物开发之初，便能够提出正确的制剂开发路径。
（5）初始即正确的创新药制剂开发路径
有研究者认为“初始即正确”理念的应用是制药行业的主要目标【3】。对于创新药制剂开发而言，如果能在创新药开发的初始即确定最终的上市制剂，并伴随临床研究的进展，一马平川地完善所需要的药学研究，无疑是最佳的创新药制剂开发方式。这无疑可以避免“适用即可”的开发策略带来的临床不确定性和制剂开发的往复。
一方面，无论临床研究采用何种策略，选择怎样的开发路径，如果临床试验所用的药物具有高度的一致性，能够极大地减小制剂变化带来的风险。另一方面，在创新药的开发过程中，临床试验的进展和药物开发的进展往往是相互交织，互为支撑的。在创新药制剂开发的过程中尽可能包容临床研究的不确定性，支持临床研究进行得更为顺畅，这无疑会大大加快临床研究甚至药物上市的速度。
对于创新药的开发而言，由于其漫长的开发周期以及开发过程的不确定性和随机性，开发早期的某个决策对后续的开发进程有往往有重大的影响。虽然从监管部门角度看，基于安全性考虑，早期的制剂研究要求很低；对于某些项目的开发只想快速地在临床上获得概念验证；又或许一些新兴的生物医药公司只是倾向于获得一些临床数据只支撑其商业交易，深入的创新药制剂开发可能是不必要的，但是在尽可能在药物开发早期尽可能做出正确的决策无疑对整个创新药开发历程是十分有益的。
事实上，在如今的开发过程中，创新药制剂开发投入实际上是严重不足的，早期开发中制剂投入更是如此。在时间不足时，压缩制剂开发时间是非常常见的，这一方面是由于制剂的法规门槛较低，另一方面是漫长的临床开发过程让制剂真正面对的问题——商业化生产十分遥远。如何利用有限的资源，获得足够的信息以支持制剂路径的正确选择，是早期创新药制剂开发的重要课题。一方面，需要综合考虑化合物的性质、各种制剂技术优劣和资源可及性确定制剂的基本开发目标，例如剂型、规格、工艺原理等，这往往需要深厚的制剂知识和经验累积。由于制剂技术发展相对滞后，制剂路径的选择往往缺乏系统性的评估判断，更多是基于研究者个人的经验倾向。另一方面，正如前文所述，在漫长的临床开发过程中，临床试验结果与制剂开发的进程往往是相互交织的，如何伴随临床开发过程顺畅地完成创新药制剂开发是创新药制剂的开发的另一个难题。虽然临床试验过程看似漫长，但临床开发的复杂性和紧迫性是毋庸置疑的。在开发早期做出正确的判断，在合适的时间完成必须的研究，这是制剂研究支持临床快速推进的重要保证。显然，只有熟悉整个创新药的开发过程和相关要求，才能把握好创新药制剂开发的进度。
（6）结语
创新药的开发是一个时间漫长、风险极高的系统性工程，任何一环的薄弱都可能引发失败。激烈的竞争、巨额的投入让新药研发对风险控制、推进效率有极高的要求。如何将风险控制在研发早期正在成为也比较成为创新药研发管理的共识。在开发阶段早期，甚至是发现阶段，利用制剂科学为新药研发的风险管控赋能具有重要意义；而选择恰当的创新药制剂开发路径无疑是新药开发效率的重要保障。
参考文献：
【1】四月的雨，药事纵横，盘点各医药巨头早期处方开发决策树；
【2】王一凯，峰瑞报告23：穿越“死亡之谷”：小分子新药研发的系统性新机会；
【3】Hans Leuenberger, 第20章药物微粉化技术——ICHQ8和建立知识金字塔，刘荣主编《难溶性药物制剂技术》
相关阅读：
<END>
收藏
登录后参与评论