创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。自1992年FDA的处方药用户收费法案(PDUFA)审查发布后，导致提交上市申请到批准上市的平均和中位数时间显著下降，FDA开始在不损失药物安全性和有效性的前提下，转向怎么提高药物开发的效率。现行法规中FDA允许在IND阶段提交各种数据的数量和深度有较大的灵活性。FDA对于 IND申请的基本要求进行了澄清，可帮助加快新药进入临床试验和评估I期研究需要的安全性。
这些要求包括：
1）愿意递交未经审计起草的毒理学数据的综述报告作为临床研究的初步支持，包括已完成的动物研究毒理学报告；
2）递交适用于临床I期研究的药学数据。
创新药临床 I 期试验申请的药学内容主要包括原料药部分、制剂部分和安慰剂部分（如有）信息。建议参考的文件为美国药典的相关内容。对于药物的安全性，药学部分通常需要解决由于药物本身带来的安全性风险，并澄清对于临床用药批次和毒理批次之间差异带来的安全性风险。
1．原料药部分
- 应提供活性成分的物理、化学或生物特性的描述，以及支持活性成分结构和鉴定的证据。早期临床阶段，通常需要对活性成分的结构进行鉴定，并提供活性成分的理化性质数据。
- 原料药的制备工艺部分应提供生产商信息和生产商地址。提供完整的原料药生产商信息，包括地址，联系人和联系信息。
- 提供原料药制备工艺的一般描述，包括所使用的试剂、溶剂和催化剂。提供原料药制备的流程图；可能需要更多的药学信息来评估生物衍生药物或从人类或动物或植物来源提取的药物安全性。
- 提供原料药的鉴别、含量和纯度的可接受限度和分析方法，并简要说明所使用的检测方法(如用于鉴别的核磁共振、红外、紫外光谱，用于含量和纯度检测的高效液相色谱法等)，并提交分析报告。在临床开发早期阶段，通常不需要提供方法的验证数据，但FDA会针对产品的特性提出要求，因此临床I期申请阶段提供稍为简单的方法验证数据，避免FDA提出问题，延长批准的时间。
- 用于支持原料药在包装储存期间以及毒理学和临床研究期间的稳定性信息，包括稳定性方案和代表性批次数据。使用表格总结稳定性期间使用的分析方法和质量标准。
2．制剂部分
- 制剂生产过程中使用的活性成分和辅料的清单。使用1-2页的幅度总结制剂组成，并说明非活性成分的质量级别，对新型辅料的生产信息也需要递交。
- 总结制剂的定量组成和组成比例，包括在研究阶段可能预期的任何合理的变化。
- 提交生产商的信息，包括地址、联系人和联系信息。
- 简述制剂的生产工艺(以流程图的形式)和包装步骤的简要概述，以及相关测试。
- 用于毒理学和临床研究批次制剂的规格和质量标准。对于注射产品，应包括无菌性和热原性试验、内毒素水平和颗粒物。提交临床代表性批次的分析报告。
- 用于确保制剂产品的鉴别、含量和纯度的可接受限度和相关分析方法，建议提交分析方法简要的验证数据。
- 应提交临床研究期间支持药品稳定性的方案和代表性批次稳定性数据。使用表格总结稳定性测试方法和接受标准。
3. 安慰剂
一般需要提交拟定的临床研究中使用的任何安慰剂的组成、制造和控制内容。描述的主要内容可以同上述制剂部分，不同内容需要单独描述。
对于安慰剂质的量控制测试也将包括不含活性成分的项目。安慰剂组成的物理特性应与实际制剂产品相当，以实现有效的临床设盲试验。
4. IND递交前的会议申请
申请人可以在IND递交前，申请一次会议以解决临床 I 期研究过程中可能出现的突出问题和科学问题，FDA会根据申请者递交的资料和问题，进行评估是否进行电话会议，或者直接对问题进行回复，帮助申请者解决提到的问题。IND递交前的会议申请是推荐的，不是强制性的。
药学部分常见的问题是基于药学研究的当前进展，申请人对药物的质量标准、生产工艺、有毒试剂和稳定性，以及无菌产品相关的无菌性测试和包装等内容进行提问。这次会议的目的是申请人与FDA沟通IND递交前的药学部分不确定性的问题，并在IND递交前得到答复和达成一致。
5．其它
- 相对于中国IND的药学内容，在FDA递交IND申请时的药学资料有一些不同点：
- 资料的数据灵活性相对较高，稳定性方面没有明确要求有1个月的稳定性数据。但通常在审评期间，FDA会询问1个月的稳定性数据。稳定性数据的附件图谱是不需要提供的。
- 质量控制方面，对于基因毒性杂质没有提明确的要求，这可能是由于FDA指南还没有更新，指南的发布日期仍为1995年并有效，而基因毒性杂质的研究也是发生在2010年以后的事。杂质研究方面，毒性批次的杂质含量要求，FDA没有明确提出要求，不同于中国提出的具体质量要求。但在审评期间，FDA也会对杂质的限度提出相关的问题。
- 方法验证的数据也没有需要提供，但为了避免审评期间的询问，会递交简单的方法验证数据。方法验证和批分析放行的图谱附件是不用提供的。
- 相关的放行报告和对照品的放行报告不需要有生产企业的章，也不需要提供化学药品Ⅰ期临床试验申请药学研究信息汇总表。
参考文献
1. 中国IND资料的药学撰写要点：曾文亮，药事纵横，
2. Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1
Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products, FDA, 1995
3. IND Meetings for Human Drugs and Biologic, 20
01, FDA
4. INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies, 2003, FDA
本文作者简介：曾文亮，从事新药研究与注册工作，个人公众号：“文亮频道”
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