张兰军教授：免疫突破与前沿外科协同并进，擘画肺癌治疗新蓝图

张兰军教授：

探索围手术期治疗方案最主要的原因是，单纯依靠手术治疗，可手术肺癌患者的生存结果依旧不能让患者满意。因此，外科医生一直在寻求其他方法来减少患者手术后的复发和转移，这其中就包括了围手术期的治疗，涵盖了新辅助治疗和术后辅助治疗。

在过去的细胞毒药物年代，就有了新辅助化疗和术后辅助化疗。截至2005年，我们得出的结论是，对于完整切除的患者，通过2至4个疗程的术前新辅助或术后辅助化疗，可以取得无病生存期（DFS）的获益，其中术后辅助化疗能带来约5%的生存获益，但在新辅助化疗中并未显现。进入免疫治疗时代，5年前开展的III期临床研究以及更早的探索性II期研究，如CheckMate-159，让我们了解到，对于驱动基因阴性的可手术肺癌，有三种模式都取得了很好的DFS获益：第一是围手术期的新辅助免疫联合化疗；第二是术后的免疫联合化疗；第三是“三明治”式的，即新辅助免疫联合化疗、再手术、再到术后辅助治疗。这三种模式都解决了临床上提高患者生存时间、减少复发的重要目的。

在今年的ASCO年会上，CheckMate-816研究取得了总生存期（OS）的获益。这一结果让我们对新辅助治疗的价值有了更深的认识。而另一项KEYNOTE-671研究，在前年展示了无事件生存期（EFS）获益，同时也有OS获益的趋势，所以当时大家普遍认为新辅助加辅助的“三明治”模式是最好的。但有了今年CheckMate-816研究的OS结果后，我们发现其实很大一部分患者在新辅助治疗阶段就已经获益了。

这就提出了一个新的问题：我们虽然解决了临床获益的问题，但并非所有患者都需要进入到术后的辅助治疗中。从CheckMate-77T的研究中我们看到，只有那些没有达到病理学完全缓解（pCR）或者术后未能清除循环肿瘤DNA（ctDNA）的患者，在后续的辅助免疫治疗中才能得到更好的获益。而对于那些在新辅助治疗阶段就已经达到pCR且ctDNA阴性的患者，再去做术后的辅助免疫治疗，实际上并没有带来更多的获益。

所以，有了这样的结果，我们就需要进一步探索，未来哪些患者才需要个体化的术后辅助治疗。根据CheckMate-77T研究的启示，我们可以认为，经过新辅助治疗后达到pCR或微小残留病灶（MRD）检测为阴性的患者，是可以享受“药物假期”的；而对于那些主要病理缓解（MPR）或非MPR，或者ctDNA阳性的患者，后续持续的免疫维持治疗可以带来更深获益。

张兰军教授：

CheckMate-816和CheckMate-77T的研究结果为我们如何更精准地进行术后辅助治疗提供了重要线索。在CheckMate-816研究获得OS结果时我们看到，PD-L1高表达、经过新辅助治疗后达到了pCR、并且ctDNA也做到完全清除的患者，具有非常好的预后。对于这类患者术后是否还需要继续治疗，我们需要等待更多研究数据，但已经看到了一种可以免除术后辅助治疗的潜能，这可以使患者避免长期使用免疫制剂可能带来的相关毒性。

但反过来，从CheckMate-77T的研究中我们也可以清晰地看到，那些没有达到pCR的患者、PD-L1表达阴性的患者，或者我们称之为“难治”的、MRD阳性的患者，在后续的治疗中是持续获益的。将来需在术后辅助治疗这个阶段更精准地去探索哪一些患者可以真正获益。

在安全性方面，CheckMate 816研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗组的3-4级TRAE发生率为36%，而单纯化疗组为38%，未见明显差异。CheckMate 77T研究结果则显示纳武利尤单抗联合化疗组的3-4级TRAE发生率为32.5%，单纯化疗组为25.2%，未发现新的安全性信号。综上，纳武利尤单抗联合化疗在可切除NSCLC围术期治疗中展现出了可控的安全性特征。

总结来说，对于新辅助治疗后未能达到pCR或ctDNA阳性的高风险人群，CheckMate-77T的数据告诉我们，持续的免疫维持治疗可以为他们带来更深的获益。这提示我们在临床实践中，需要对患者进行风险分层，从而更精准地决定哪些患者需要强化后续治疗。

张兰军教授：

目前患者在使用这些创新药时，主要遵循几点：第一是疗效，第二是毒性，第三是用药的可及性。首先看疗效，无论是CheckMate-159、816还是77T研究，都带来了显著的生存获益。其次看毒性，从这些研究中可以看到，大于3级以上的严重毒性发生率很低，患者的耐受性很好。

那么第三点，就是用药的可及性，这主要涉及用药成本。如果有更多的保障模式，包括国家医保、商业保险，以及一些地方的惠民保，那么这些措施加起来，就能让这些原本昂贵的治疗变得更加平民化。

所以，像“穗岁康”这类惠民保，将围术期免疫治疗纳入其保险范围，大大减轻了患者就医所带来的成本。举例来说，如果进行完整的围手术期和术后治疗，大约需要持续一年多的时间，如果不经过任何保险，费用大约要十几万。但经过了“穗岁康”这类地方惠民保以后，患者自付的金额仅仅大约只有2万多，这极大地减少了患者的经济负担。

总之，我们国家如今有医保的全国统筹，再加上部分家庭可以购买的商业保险，以及地方政府为当地老百姓采用的、更加惠民的地方惠民保（如穗岁康等）。这些综合性的、多层次的医疗覆盖，让患者实实在在得到了很好的治疗获益和生存延长。

张兰军教授：

除了刚才说到的围术期药物治疗，可手术NSCLC的外科技术本身这几年也在蓬勃发展。外科治疗最主要追求的是精细、微创和保器官。

从精细治疗的角度，现在对于很多肺部结节，可以做到很精准的切除。比如说，我们可以通过电磁导航、CT引导下定位，以及现在最先进的人工智能辅助下的支气管镜进行术中实时定位和虚拟定位。这些技术可以确保那些小结节在术中得到准确的呈现。同时，我们自己也在发明一些新的手术方式，我们称之为“Mapping operation”：利用电磁导航，不仅对肿瘤本身进行定位，还对切缘进行定位，这样就可以让切除部位以肿瘤为中心，有一个非常安全的边界（safety margin），比如说以肿瘤边缘为中心做一个两公分的立体切缘。这样的手术能给患者带来更大的获"获益。

从微创的角度，手术技术从过去的小切口开胸，发展到微创手术，从四孔、三孔，发展到单操作孔乃至单孔手术，让患者的损伤更小。从保器官的角度，也就是手术切除范围来讲，我们从过去的全肺切除、肺叶切除，发展到如今针对早期肺癌的亚肺叶切除，包括精准的肺段切除、联合肺段切除，以及更小范围的、基于“Mapping”技术的楔形切除等等，这些都是手术技术的进步。

除此之外，还有一些更好的技术应用。比如，通过术中荧光内镜等手段来鉴别病变的良恶性。同时，也有3D重建技术用于规划淋巴结清扫的流域地形图。还有，对多发结节的患者，可以通过电磁导航在切除优势结节以后，对其他结节进行热消融、激光或冷冻等局部治疗。这些技术也为那些多发肺结节以及反复手术后无法再耐受的患者，提供了一个很好的、精准的微创治疗手段。

当然，除了手术技术本身，我们还会联合其他的药物治疗，或者根据人工智能来进行术后的预后预测、建立模型等等。这些都为可手术的肺癌患者提供了更加全面、全周期的随访和治疗。

文章：1506-CN-2500237
视频：1506-CN-2500238