METiS对话Capstan实录_摩熵医药(原药融云)

METiS对话Capstan实录

9月13日，在2025CSGCT分论坛“下一代免疫细胞疗法浪潮 - In Vivo CAR-T”，剂泰科技联合创始人兼CEO赖才达博士受邀与张丹院士共同线上对话Capstan Therapeutics技术联合创始人（Scientific Co-Founder）Hamideh Parhiz教授，从各自的行业和临床实践视角，进行了深入交流，探讨体内细胞疗法未来的机会和挑战。

张丹院士：美国现在AI应用于药物研发的整个长链条，无论是discovery（药物发现）clinical（临床研究），regulatory（监管），还是CMC（化学、生产与控制），美国是广泛应用，大幅度超过中国。这点大家不要小觑。因为AI可以7天24小时工作，越来越聪明。他做的越多，越聪明。所以我今天非常高兴请到赖博。他们用AI based来做的这些工作代表了未来。

1，赖才达博士：很荣幸参与此次讨论。我们有许多问题想向您请教，尤其是关于递送技术。第一个问题是，针对自身免疫疾病的B细胞耗竭机制，其核心目标与研究方向是什么？这一机制的理论依据是什么？相较于现有的T细胞衔接器或体外CAR-T疗法，它试图填补哪些未被满足的空白？

Hamideh教授：不仅是tLNP（靶向脂质纳米颗粒）技术，任何用于B细胞耗竭的体内技术，只要有效，都将具有重大意义。以体外CAR-T为例，这类疗法仍需要依赖相关基础设施。我知道业内一直在努力缩短体外CAR-T的生产周期并降低成本，但即便如此，生产设施仍是必需的，同时仍需要有专业人员来实施静脉注射CAR-T细胞疗法。

体内递送技术的优势在于简化了给药流程。因此，无需依赖体外CAR-T所需的复杂设施和专业人员。尽管目前T细胞衔接器及其他疗法仍在快速发展，但综合来看，与CAR-T细胞疗法相比，我们仍需更全面地评估这些新型方法的长期安全性和有效性。体内平台技术的核心优势在于其高度灵活性 - 几乎可以封装任何类型的构建体（无论是CAR-T结构还是其他形式）。未来，随着在不同疾病场景中对体内策略的深入探索，若某些技术能展现出媲美体外CAR-T疗法的疗效，其在便捷性和成本效益上的优势将显著提升。

2，赖才达博士：这非常令人振奋。此外，我们注意到您团队展示了体内T细胞重编程的潜力，而除了B细胞耗竭机制外，我们还想进一步了解：在Capstan已公开的成果之外，其他研究者还能从哪些方向突破？

Hamideh教授：这些应用让我们每天充满期待。没错，目前体内细胞工程主要针对单一细胞类型（如T细胞）和单一应用场景。但以T细胞为例，我们可以通过递送多种功能性载荷（如基因编辑工具、免疫调控分子）实现更广泛的应用。若跳出T细胞的范畴，转向造血干细胞（HSC），则可开展基因编辑、单基因疾病治疗、HSC清除等研究；其他免疫细胞类型（如肿瘤浸润淋巴细胞TIL）同样潜力巨大。未来，随着技术迭代，应用场景将层出不穷。

从理论上讲，体内任何特定的细胞类型，只要能在体内对其进行修饰或工程化改造，就具备应用潜力——至少在理论层面，我们可以通过体内细胞工程技术去探索这些可能性。需要强调的是，我所说的不仅是tLNP（靶向脂质纳米颗粒）这一平台技术，聚合物载体等其他材料同样可行。只要任何类型的体内细胞工程技术能达到可接受的工程化效率，我认为它都能在多个应用领域产生重要影响。

3，赖才达博士：谢谢！剂泰科技团队在肝脏外递送领域（如肺、肌肉、心脏等）开展了大量工作。我注意到，目前基于抗体偶联的靶向脂质纳米颗粒（tLNP）主要针对血液和淋巴系统进行递送。能否详细说明：这类技术未来向肾脏等难以递送的器官拓展的潜在可能性？

Hamideh教授：这是一个很好的问题。一个最简单的例子就是跨越血脑屏障（BBB）。在一些组织中，当存在递送障碍时，你可能需要设计双重靶向策略：首先是半特异性的靶向，其次还需要另一层靶向来帮助穿过这些屏障。比如说，如果要跨越BBB，首先需要有一种通过BBB的方法。在跨越之后，才能再去考虑“好，现在通过BBB，那么我要靶向的具体细胞类型是什么。因此我认为需要具体情况具体分析——先考虑如何到达某个组织，再去讨论这些方法在细胞层面的特异性。所以我同意你的观点，细胞可达性确实非常重要。但从积极的角度来看，这些问题也为我们提出了挑战，推动我们去思考如何克服可达性的限制。

4，赖才达博士：我的最后一个问题是：当技术复杂度增加（如双层靶向或多活性域设计）时，很多人关注CMC（化学、制造与控制）问题。您认为使用抗体或纳米抗体偶联技术的大规模生产能否保证高质量控制？是否会面临显著挑战？

Hamideh教授：这个问题提得很好，感谢你的提问。关于tLNP技术，我记得当初讨论时，许多人对此持怀疑态度，认为若无法实现临床转化，添加抗体层会非常困难。但我始终认为，关键在于如何推进技术落地。事实上，当我们谈论tLNP-mRNA时，其核心在于“靶向组件”与“LNP-mRNA载体”的结合。而LNP-mRNA作为新冠疫苗的核心技术，已在全球数十亿人中完成接种并验证了生产工艺。因此，这一技术路径的可行性已得到充分证明。

因此，若技术的复杂度超出当前能力范围，我们必须权衡其必要性——关键在于明确具体的技术目标。毕竟，任何技术路径的选择都需与实际需求相匹配。

5，张丹院士：非常感谢前面精彩的问答。我想补充一个问题，但在此之前先简单介绍一下背景：我在中国的团队负责基于慢病毒的in vivo CAR-T的生产，并且我们也在中国开展了IIT。这是一个基于慢病毒的系统。您怎么看待病毒递送系统与非病毒递送系统在处理某些临床适应症时的优缺点？

Hamideh教授：这是个好问题。我不认为我们可以简单地说所有非病毒系统都是最好的，或可以完全替代病毒系统。我认为在一些场景下，我们可能需要病毒载体系统，而在另一些场景下，非病毒系统可能表现更好。

比如说，某些细胞的清除，如果一个非病毒系统可以有效做到，如实现深度的B细胞清除，尽管它是短暂的，基于mRNA的系统是短暂的，但如果能完成任务，我认为我们可能会更倾向于采用非病毒系统，而不是病毒系统。然而，如果需要持久性或应答持续时间，我认为病毒系统仍然优于短暂的非病毒系统。所以我认为取决于具体的应用场景。有时可能逆转录病毒系统更合适，而在另一些情况下，非病毒系统比如tLNP可能更好。但我认为没有任何一种方式能成为通用答案。

张丹院士：非常感谢。我想留给现场观众一个最后的问题，如果有的话，可以向Hamideh教授、赖博士或者我提问。

6，现场听众：in vivo CAR-T的递送路线还有很多争论，包括Capstan用的是LNP递送，然后也有很多病毒的递送方式，还有一些就是物理的递送方式，从目前的数据来看，没有特别明显说哪一种技术更好，因为都要率先解决一个安全性问题，你们认为未来这几条技术方向能不能跑出来，或者如果可能的话，还有哪些方向可以是迭代式的？

Hamideh教授：就我个人而言，当我审视所有这些平台技术时，总能看到各种出色的技术和巧妙的设计。对我来说，我始终关注效率。并且尽可能尝试将新技术与现有成果对比，判断其是否更高效、更低效，或是否具备兼容性。因为归根结底，所有技术的转化潜力都取决于其效率。因此，我认为应以效率为标准进行评判，若条件允许，应进行直接对比。

张丹院士：赖博，你怎样回答这个问题？

赖才达博士：递送效率绝对是关键。目前人们以B细胞耗竭作为衡量技术是否奏效的标志，但如果是肿瘤治疗领域，标准会高得多。许多人在开发新型递送系统时，忽视了一个核心问题——规模化生产能力。当人们用复杂方案解决技术难题时，往往忽略生产制造（CMC）、转化（从啮齿类动物到非人灵长类再到人体）的可行性。这些问题未来可能引发严重挑战。以目前的抗体偶联tLNP和病毒载体技术为例，它们已被验证有效，未来商业化前景广阔。即使未来出现新一代技术替代部分方案，也并不会否定现有技术的价值——就像单克隆抗体从未被双特异性抗体淘汰，反而共同推动了领域进步。

张丹院士：从我的角度来看，因为我同时在运营CDMO和临床CRO，所以能观察到许多不同的探索方向，比如环状RNA、基于AAV的in vivo CAR-T，以及一些非常有创意的新想法。最终，不同的技术可能会更适合不同的适应症，无论是慢性病、恶性肿瘤还是抗衰老领域，可能都会有各自的最佳匹配方案。

最后一个问题，让我向大家介绍一下梅博士，他是我们的研究者，曾主导一项CAR-T研究者发起IIT临床试验并发表在顶刊《柳叶刀》（The Lancet）上。下面请梅博士提问。

7，梅恒博士：我看到你们尝试了一些适应症，如心血管疾病和自身免疫疾病。为何不选择恶性肿瘤？是否因为使用了非病毒递送系统？这是原因吗？我猜张丹教授已经回答过这个问题并提到过这点。对于不同的策略，你们如何选择体内CAR-T的适应症？所以我的问题是，你们如何选择产品的适应症？为何选择心血管或自身免疫疾病而非恶性肿瘤？

Hamideh教授：我们在自免疾病患者中观察到了显著疗效，因此选择由此切入。我们下一步计划拓展至血液肿瘤领域——虽然我们在实体瘤中也在同步开展一些应用研究。